近日，南方医科大学基础医学院教授荣知立团队通过空间结构优化和AI结构预测，显著提升了小型CRISPR-Cas12f系统的基因编辑效率，为精准高效的基因治疗提供了新的技术手段。相关成果发表于《自然-通讯》（Nature Communications）。
CRISPR-Cas系统作为一种基因编辑工具，因其高效性和精准性，在医学研究和疾病治疗中具有重要价值和巨大潜力。然而，传统CRISPR-Cas系统（如SpCas9和LbCas12a）体积较大，限制了其在腺相关病毒等载体中的包装效率，进而影响了其体内应用潜力。因此，开发体积更小、效率更高且特异性更强的基因编辑工具，已成为基因治疗领域亟待解决的科学问题，也是推动基因治疗技术走向临床应用的关键所在。Cas12f蛋白因体积小、递送效率高而备受关注，但其较低的编辑效率限制了其应用场景。
小型Cas12f1系统空间结构优化模式图。研究团队供图
为了突破小型CRISPR-Cas12f基因编辑工具的局限性，研究团队采用空间结构优化策略，对Un1Cas12f1变体CasMINI进行了创新性改造。通过在其N端引入α螺旋结构，提升CasMINI的结构稳定性，并成功构建了新型的hpCasMINI系统。该系统仅在原有529个氨基酸的基础上增加了25个氨基酸，却实现了基因编辑能力的显著提升。
实验表明，hpCasMINI在哺乳动物细胞中的基因激活效率比CasMINI提高了1.4至3.0倍，DNA切割活性提高了1.1至19.5倍，同时保持了极高的特异性，并在体内小鼠实验中得到了充分验证。与常用的SpCas9和LbCas12a相比，hpCasMINI在基因激活方面表现出色，尽管在部分位点的切割效率上仍有提升空间，但其特异性优势尤为显著。
此外，研究团队结合AlphaFold结构预测技术，开发了其他迷你化的CRISPR-Cas12f系统，如hpOsCas12f1和hpAsCas12f1。这些系统同样展现出更高的DNA切割活性和基因激活能力，进一步拓展了迷你化CRISPR系统的应用潜力，为基因编辑技术的发展提供了新的思路和工具。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60124-6
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