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近日，厦门大学附属中山医院胃肠外科团队在《细胞报告》（Cell Reports）发表重磅研究成果，首次通过单细胞测序技术全景解析幽门螺杆菌（H. pylori）感染驱动胃癌（GC）进展的免疫微环境动态变化。研究发现，H. pylori感染可激活CD38+肥大细胞，通过分泌腺苷和前列腺素E2（PGE2）协同抑制CD8+ T细胞功能，为胃癌免疫治疗提供了全新靶点。
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该研究纳入21例H. pylori阳性患者的21份胃黏膜样本，覆盖正常黏膜（NM）、萎缩性胃炎（AG）、肠上皮化生（IM）及胃癌（GC）四个典型病变阶段。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）获得98,950个高质量细胞数据，构建了胃癌进展过程中首个H. pylori感染特异性免疫图谱。研究揭示，随着病变进展，成纤维细胞和内皮细胞比例持续上升，而B细胞、浆细胞逐渐减少，NK细胞和髓系细胞增加，T细胞及肥大细胞呈现先升后降的动态变化。
研究最大突破在于发现H. pylori感染显著激活CD38+肥大细胞。这类细胞高表达CD38和COX2基因，通过代谢途径分泌大量腺苷和PGE2。实验显示，腺苷通过结合CD8+ T细胞表面A2A/A2B受体，直接抑制其细胞毒性功能；而PGE2则通过上调A2A/A2B受体表达，形成“双重封锁”效应。在共培养实验中，CD38+肥大细胞使CD8+ T细胞干扰素-γ分泌量下降50%以上，腺苷和PGE2浓度分别升高3-4倍。使用CD38抑制剂Rhein或COX2抑制剂塞来昔布干预后，T细胞功能可部分恢复，提示双通路协同作用的关键性。
在胃癌患者来源异种移植模型（PDX）中，注射CD38+肥大细胞的小鼠肿瘤体积较对照组增大2.3倍（p<0.01），而使用靶向CD38的达雷妥尤单抗治疗可完全消除此效应。值得注意的是，体外实验显示CD38+肥大细胞并不直接影响肿瘤细胞增殖或凋亡，其促癌作用完全依赖于对CD8+ T细胞的免疫抑制。在荷瘤小鼠模型中，CD38+肥大细胞与胃癌细胞共注射使肿瘤重量增加47%（p<0.05），同时抗PD-1治疗效果被完全抵消，揭示其对免疫检查点疗法的关键干扰作用。
研究摘要研究系统描绘了胃癌进展各阶段免疫细胞的演变特征：
B细胞分化阻断：生发中心B细胞（GMC）在正常阶段占B细胞总数的65%，但随病变进展急剧下降，晚期胃癌患者GMC比例不足5%。伴随IgA/IgG类别转换显著减少，提示体液免疫应答受损。
T细胞耗竭加剧：CD8+ T细胞中终末耗竭亚群（TEX2）从正常阶段的8%攀升至胃癌阶段的34%，效应记忆T细胞（TEMRA）比例则从5%升至21%。伪时间轨迹分析显示，初始T细胞向耗竭状态转化过程中，抑制性检查点基因（如PD-1、TIM-3）表达逐步上调。
髓系细胞重构：胃癌阶段髓系细胞占比达42%，其中CXCL8+促炎巨噬细胞显著富集，其CXCL8表达水平较正常阶段升高8.6倍（p<0.001），与不良预后显著相关。LAMP3+树突状细胞主要由cDC1亚群转化而来，其比例从IM阶段的12%升至GC阶段的27%。
机制研究发现，H. pylori与肥大细胞的直接接触通过NF-κB通路诱导CD38持续高表达。使用NF-κB抑制剂QNZ干预后，CD38表达下降62%（p<0.01）。同时，H. pylori感染通过COX2-mPGES-1轴促进PGE2分泌，其浓度在感染48小时后达到未感染对照组的5.3倍（p<0.001）。值得注意的是，清除H. pylori后CD38仍维持高表达，而COX2表达迅速回落，提示CD38具有更强的表观遗传记忆特性。
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研究团队通过TCGA数据库分析证实，CD38+肥大细胞特征基因高表达的胃癌患者5年生存率下降28%（HR=1.89, p=0.003）。结合研究结果，提出针对CD38/PGE2轴的联合治疗策略：
CD38靶向治疗：达雷妥尤单抗（抗CD38单抗）联合抗PD-1可使肿瘤体积缩小41%（p<0.05）；
COX2抑制增效：塞来昔布可使PGE2分泌减少73%（p<0.001），并恢复A2A/A2B受体低表达状态；
代谢通路干预：腺苷受体拮抗剂可使CD8+ T细胞细胞毒性提升2.1倍（p<0.01）。
研究的局限性包括：所有样本均为H. pylori阳性，未纳入阴性对照组，无法比较感染特异性改变；未进行空间转录组分析，CD38+肥大细胞与CD8+ T细胞的空间邻近性仍需验证。
该研究首次将H. pylori感染、代谢重编程与免疫逃逸直接关联，CD38+肥大细胞如同‘免疫叛徒’，既为肿瘤生长提供土壤，又为免疫系统戴上枷锁。靶向这一细胞亚群可能成为幽门螺杆菌相关胃癌治疗的突破口。
参考
Zhao, Jiabao, et al. "Activated CD38+ mast cells promote gastric cancer progression by suppressing CD8+ T cell cytotoxic activity through adenosine metabolism." Cell Reports45.2 (2026): 116863.
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