3月19日，首都医学科学创新中心谭旭研究员团队研究发现LRP8蛋白是黄热病毒感染包括人在内的多个物种的受体。这一突破性发现为理解黄热病毒的传播和感染机制打下了基础，也为后续开发新型抗病毒药物开辟了新途径。上述研究成果发表在最新一期的Nature Microbiology。
谭旭（左一）与梅淼。（受访者供图）高致病率和致死率
二十世纪初，科学家发现了黄热病毒，使人类第一次认识到：存在比细菌更微小的病原体，同样能导致人类疾病。后来这种病原体被命名为病毒（Virus，拉丁语中“毒”的意思）。
而在这个发现之前，导致感染者发热和黄疸症状、具有高致病率和致死率的黄热病毒，早已深远地影响了世界历史的进程。16世纪，黄热病毒通过跨大西洋奴隶贸易的船只，从西非传入美洲。1793年，黄热病疫情在美国当时的首都费城爆发，导致当地10%的人口死亡，政府瘫痪，总统和国会成员被迫出逃。这场疫情间接促成了美国政府于1800年将首都迁至华盛顿。
黄热病毒由蚊子传播，20世纪初的这一发现迅速推动了灭蚊措施的推广。1936年，美国科学家马克斯·泰勒尔（Max Theiler）通过对黄热病毒野毒株Asibi在小鼠和鸡胚组织中的多次传代，成功培育出黄热疫苗株17D。该疫苗沿用至今，全球已有超过五亿人接种，极大降低了黄热病毒带来的危害。泰勒尔也因此获得1951年的诺贝尔生理学或医学奖。尽管17D疫苗非常成功，但其大规模生产始终是一个瓶颈。
近年来，巴西、安哥拉等国的疫情也暴露了黄热疫苗全球接种不足的问题。新型黄热病毒疫苗的研发一直是一个重点方向。
LRP8蛋白的关键作用
研究人员表示，病毒感染宿主细胞的第一步，是病毒通过结合病毒受体蛋白来锚定并进入靶细胞。因此，无论是理解黄热病毒的致病性，厘清减毒疫苗的减毒和保护机制，还是研发新型疫苗，都离不开对病毒受体的深入认识。正因如此，病毒受体的发现，往往是该领域研究中的一个重要里程碑。
谭旭团队运用新颖的人类全基因组过表达的方法，筛选出LRP8蛋白能显著促进病毒感染。后续验证实验发现，这种促进效果具有高度特异性，对黄热病毒的近亲如登革热病毒、寨卡病毒等均无作用。在神经细胞系和人类原代肝细胞中敲低LRP8，也能显著降低黄热病毒的感染。这一结果较好地解释了黄热病毒对肝脏的嗜性，以及在少数病人和疫苗接种者中引发脑炎的原因。
进一步研究发现，LRP8蛋白可直接与黄热病毒表面的包膜蛋白结合，介导病毒入胞。而LRP8重组蛋白则能通过中和病毒颗粒达到抗病毒效果，显著降低病毒在小鼠感染模型中的致死率，有望开发成为应急药物。
此外，该研究发现多个物种包括猴子、鸡、马和蚊子的LRP8同源蛋白均可促进黄热病毒感染，这为该病毒感染多种动物提供了分子层面的支持。在蚊子中敲低LRP8同源蛋白，同样能显著抑制黄热病毒感染，说明LRP8对病毒在传播媒介中的感染也发挥着重要作用。
为新型抗病毒药物研发开路
研究团队还发现，小鼠LRP8促进黄热病毒（特别是野生毒株）感染的能力显著低于人的LRP8。在小鼠肝脏过表达人的LRP8，可显著增强黄热病毒的感染和毒性，这为建立更加有效的小鼠感染模型用于科学研究和药物测试提供了与人更接近的工具。相比野生毒株，17D疫苗毒株更容易被小鼠和鸡的LRP8受体介导进入细胞，这也与疫苗毒株经历在小鼠和鸡胚组织中多次传代后而发生的适应性变异相吻合。
另外，LRP8家族成员LRP4和VLDLR同样能显著促进黄热病毒感染，可能在不同组织器官中分别发挥受体功能。这些发现为理解黄热病毒的传播和感染机制奠定了基础，也为后续开发新型抗病毒药物开辟了新途径。
该研究由首都医学科学创新中心谭旭团队联合深圳市第三人民医院研究员杨扬团队和中国科学院武汉病毒研究所单超团队完成。首都医学科学创新中心梅淼博士、杨扬和中国科学院武汉病毒研究所研究生张子涵为论文的并列第一作者，谭旭为论文通讯作者。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-026-02278-7
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