4月9日发表于《自然-通讯》的一项研究发现，雌性小鼠胚胎的DNA特定区域只要发生单个碱基改变，就会发育出雄性生殖器官。
基因组非编码区的微小改变，可决定小鼠胚胎发育出雄性或雌性性器官。图为9.5日龄胚胎。图片来源：Sinclair Stammers/SPL
通常情况下，携带两条X染色体的雌性小鼠胚胎会发育出卵巢，这是因为Sox9基因受到抑制。而携带XY染色体的雄性小鼠胚胎中，Sox9基因的表达会促使睾丸发育。
在雄性小鼠体内，Sox9基因由一段非编码DNA调控，该片段被称为增强子13（Enh13）。非编码DNA是不直接编码蛋白质的区域。已有研究表明，敲除Enh13会让XY染色体小鼠发育出雌性生殖器官，但在此之前，人们并不清楚修改Enh13会对雌性（XX）小鼠产生什么影响。
以色列巴伊兰大学的Nitzan Gonen和同事发现，对雌性小鼠的Enh13的两个副本进行修改，会导致其发育出雄性生殖器官和小型睾丸。然而，只携带一个经过修改的Enh13副本的雌性小鼠，仍会正常发育出雌性器官。该团队认为，Enh13对Sox9基因兼具增强与抑制双重作用，是性别决定的关键位点。
澳大利亚默多克儿童研究所的遗传学研究员Katie Ayers表示，这项研究首次揭示了决定胚胎发育为卵巢或睾丸的分子机制。
Ayers称，该团队修改的DNA区域对人类性别决定同样重要。约50%患有性别发育障碍的人并未得到基因诊断，部分原因在于用于查找致病突变的测序技术仅针对基因组中编码蛋白质的区域。她表示，科研人员正越来越多地研究基因组非编码区域，查找Enh13区域的微小变异，或许能找到导致性别发育障碍的其他基因变异。
Gonen是发现Enh13参与性器官发育的团队成员之一。2018年，研究人员证实，敲除这一增强子会导致具有XY染色体的雄性小鼠发育出雌性器官。随后在2024年，该团队进行了更小的修改——敲除Enh13中与转录因子结合的部分，同样导致XY小鼠性别逆转。转录因子是调控基因活性的蛋白质。
在最新研究中，团队发现，仅移除结合位点中的3个核苷酸就能产生相同效果。Gonen坦言，起初她并不认为如此微小的改变会引发性别逆转。当一名博士生首次观察到部分雌性小鼠长出雄性器官时，Gonen还以为学生操作失误。但团队在另一批小鼠中重复验证了该结果，并且发现仅增加1个核苷酸也会引发性别逆转。
研究人员观察小鼠胚胎性腺后发现：XX小鼠若具有两份3个核苷酸缺失或1个核苷酸插入的突变，会同时存在卵巢与睾丸组织；仅携带一份上述突变的小鼠，则会发育出正常的性器官。
澳大利亚联邦科学与工业研究组织的进化遗传学家Clare Holleley表示，该研究证实，基因组非编码区即便发生微小变化，也能影响性器官发育。她还指出，基因组增强子区域在进化上通常高度保守，因此小鼠中的这一发现或许也适用于其他物种。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71328-9
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