中国科学院院士、生物物理研究所研究员张宏团队在自噬研究方面取得进展。该研究发现了自噬关键蛋白ATG-9通过调控磷脂翻转酶活性以促进受损溶酶体修复的分子机制。这一发现为溶酶体功能障碍相关疾病的治疗提供了新的研究方向。
ATG-9是定位于30-60 nm囊泡上的蛋白，在自噬体形成过程中的多个步骤中发挥作用。酵母中，ATG-9作为“膜的种子”招募自噬机器，促进自噬膜的起始。同时，ATG-9具有促磷脂翻转酶活性，可调节膜脂质的不对称分布，影响膜形态和功能，促进自噬隔离膜的延伸。ATG-9除参与自噬过程外，哺乳动物中的ATG9A还参与协调ESCRT机器修复质膜损伤。
在团队前期鉴定的新自噬基因epg-5的突变体中，自噬体和非降解自噬溶体积累，造成自噬底物累积和溶酶体轻度受损。研究发现，在epg-5突变线虫中，ATG-9小泡可选择性聚集至轻度受损的溶酶体周围。当ATG-9的促磷脂翻转酶活性减弱时，可促进轻度受损溶酶体的修复，提高溶酶体活性，从而挽救自噬缺陷。
进一步，研究发现，减少磷脂酰乙醇胺合成可产生与ATG-9磷脂翻转酶活性减弱突变体类似的表型。也就是说，在epg-5突变体中，降低磷脂酰乙醇胺合成同样能够促进溶酶体修复并改善自噬缺陷。这表明，ATG-9的磷脂翻转酶活性减弱可能通过直接或间接地改变溶酶体膜内、外层磷脂的分布，进而影响膜曲率，促进溶酶体的生成和修复。
研究发现，溶酶体功能受损及其完整性丧失与溶酶体贮积症和神经退行性疾病相关。同时，研究揭示的ATG-9磷脂翻转酶活性，为探讨改善溶酶体功能障碍相关疾病的发病机制及其潜在的药物靶点提供了新的研究思路。
4月9日，相关研究成果以The autophagy protein ATG-9 regulates lysosome function and integrity为题，发表在《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）上。研究工作得到国家自然科学基金等的支持。
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ATG-9参与损伤溶酶体修复的模型
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