近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究组联合浙江大学附属儿童医院舒强团队，揭示了心脏、肝脏和肺中内皮细胞在稳态及损伤状态下的增殖异质性规律，阐明了MAPK信号通路在调控这一空间特异性增殖中的关键作用，为器官特异性血管再生治疗奠定了理论基础并提供了潜在靶点。
血管是维系组织存活的“生命通道”，在为机体各类组织精准输送氧气与营养物质的生理过程中扮演着重要角色。维持正常的血管数量和完整性，需要通过内皮细胞的自我复制持续产生新的内皮细胞。虽然已知不同组织的内皮细胞在分子特征和再生能力方面存在异质性，但同一器官或组织内的内皮细胞之间的增殖异质性程度尚不清楚。这一问题的破解将深化科研人员对健康和疾病状态下血管调节的认知。
为探讨内皮细胞的增殖异质性，该团队开发了内皮细胞特异性增殖追踪系统EC-ProTracer。这一系统将内皮细胞特异性的Cdh5-DreER小鼠与基于Ki67的ProTracer系统结合，通过Tamoxifen诱导，实现了对增殖内皮细胞的永久标记。进而，团队结合RNA测序、空间转录组学和单细胞RNA测序等多组学分析方法，挖掘这种异质性背后的分子机制。团队通过在动物体内给予MAPK抑制剂，评估了该通路在调控内皮细胞增殖中的功能。此外，利用横向主动脉缩窄、心肌梗死、部分肝切除术和肺切除术等损伤模型，团队探讨了应激诱导的内皮细胞增殖情况。
结果显示，内皮细胞增殖存在器官内异质性。在稳态心脏中，心脏室间隔上部、左心室内侧壁和心尖区域的内皮细胞增殖高于其他区域。在TAC诱导的损伤下，心脏内皮细胞的增殖异质性仍然存在，而在急性缺血性损伤后，内皮细胞增殖主要局限于严重损伤区域。多组学分析发现，高增殖区域的内皮细胞富集了与细胞周期、血管生成和MAPK等信号通路相关的基因，存在分子特征相似的高增殖内皮亚群，在生理和病理刺激下均会被激活。在肝脏中，肝血窦内皮细胞（LSECs）的增殖呈现出小叶内的空间异质性。在稳态下，E-CAD ± 1区域的LSECs表现出增殖优势。多组学分析证实，E-CAD ± 1 LSECs是在转录和功能上具有独特性的内皮亚群，富集了血管生成、炎症和增殖相关通路的基因，在肝脏血管稳态和再生中发挥关键作用。在PHx损伤后，肝脏内皮细胞的增殖异质性仍然存在，E-CAD ± 1 LSECs在损伤早期就表现出强烈的增殖反应，在血管再生中占主导地位。在肺中，稳态下肺内皮细胞的增殖呈现出亚群异质性。PLVAP+的gCap比 CAR4+的aCap更新更活跃；随着时间推移，PLVAP+内皮细胞的增殖不断增加，而CAR4+内皮细胞增殖变化不明显。单细胞RNA测序分析显示，gCap细胞富集了与增殖、血管生成相关的通路基因。在PNX损伤后，这种亚群特异性的增殖模式仍然存在，PLVAP+内皮细胞仍是增殖的主要群体。
进一步，研究发现，MAPK信号通路在调节内皮细胞增殖异质性中发挥关键作用。体内MAPK抑制剂处理实验表明，MAPK信号的抑制降低了心脏高增殖区域、肝脏E-CAD ± 1区域以及肺PLVAP+内皮细胞的增殖，削弱了它们的增殖优势，证实MAPK信号通路对器官内空间异质性的内皮细胞增殖具有重要调节作用。
该研究揭示了心脏、肝脏和肺中内皮细胞存在区域和亚群特异性的增殖模式。这些模式由不同的基因表达程序驱动。同时，这一研究突出了微血管内皮细胞的空间和功能多样性，为开发器官特异性血管再生策略提供了框架。
未来，研究人员将进一步阐明这种异质性的分子驱动因素以及内皮细胞与其微环境之间的相互作用，为血管修复开辟新途径。
相关研究成果在线发表在《循环研究》（Circulation Research）上。研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院相关项目等的支持。
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不同器官内内皮细胞在稳态和损伤状态下的增殖图谱
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