基孔肯雅热是由基孔肯雅病毒（CHIKV）引起、经蚊媒传播的人畜共患急性病毒性疾病，该病毒归类于披膜病毒科甲病毒属。目前，已有两款CHIKV疫苗在海外获批，但全球范围内仍缺乏获批的特异性抗病毒药物。因此，在暴露后预防以及免疫受损人群治疗等方面仍存在临床需求。
近日，中国科学院微生物研究所等，从一名CHIKV感染康复者外周血记忆B细胞中，筛选获得一组人源单克隆抗体，经系统评估后鉴定出两株高效中和抗体C34与C37。两者在体外呈强中和活性，在免疫缺陷小鼠致死性攻毒模型中，治疗组（感染后24小时给药）和预防组（感染前24小时给药）均明显降低足跖肿胀，并实现100%存活。
为阐明抗体的分子机制，团队采用冷冻电镜与X射线晶体学技术，解析了抗体与病毒样颗粒（VLP）或E1–E2异源二聚体的复合物结构。结果显示，抗体结合在E2的一个关键表位，该表位跨越E2的B结构域与A-B连接区域，并涉及E1残基，核心残基为D250与K252。两株抗体紧密结合该区域，解释了其高亲和力与强中和表型。
功能与结构分析揭示，抗体通过三重协同机制发挥中和作用。一是附着阻断，C34/C37在相邻刺突与Mxra8茎部产生位阻，降低VLP与Mxra8阳性细胞的结合；二是构象限制，抗体稳定E1/E2构象，限制E1融合环暴露，抑制膜融合；三是颗粒交联，IgG在二、五重轴附近交联病毒颗粒，减少病毒扩散。
研究表明，康复者来源的人源抗体通过“受体茎部阻断+融合抑制+颗粒交联”多通路策略有效拦截了CHIKV。E2 B域—A-B连接区域与E3脱落构象热点，为抗体药物优化与结构疫苗设计提供了关键靶点。同时，Mxra8茎部阻断策略为开发广谱抗体干预提供了新路径。
相关研究成果发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。
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C34与C37通过受体Mxra8颈部区阻断的结构机制
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