中国科学院上海有机化学研究所研究员贺焯皓、刘聪，联合中国科技大学教授项晟祺，揭示了α?突触核蛋白病理传播过程中的新关键因素“柔性衣壳”，为深入理解帕金森病、路易体痴呆等神经退行性疾病的传播机制提供了新视角。
在帕金森病及路易小体痴呆这类突触核蛋白病中，α?突触核蛋白发生折叠和聚集，形成病理纤维。这些病理纤维具有朊病毒类似的病理传播毒性，可以进一步诱导生理状态的α?突触核蛋白发生类似的病理折叠，导致病理蛋白的扩增，并延伸病理纤维。但这些纤维的致病传播毒性如何被调控并不清楚，且纤维衣壳结构影响纤维病理活性的机制也鲜有被报道。
研究团队利用α?突触核蛋白预制纤维（PFF）作为病理种子，通过体外反复扩增的方式模拟病理蛋白在大脑内的传播过程。实验中，原始种子经过连续扩增后，神经传递活性呈逐渐下降趋势。进一步的分析揭示，α?突触核蛋白纤维中存在Mini?P和Mini?S这两种不同的多态性，两者的纤维核心结构基本相似，但在包裹纤维核心的“柔性衣壳”上存在显著差异。
研究人员精细解析了这两种纤维在柔性区的差异。紧凑的Mini?P型纤维可以更有效地与神经元表面的受体结合，从而更容易被神经元摄取，这种结构也使其对蛋白酶的降解具有更高的抵抗力。Mini?S型纤维虽然在体外能更快地募集单体形成纤维，但其较松散的柔性衣壳导致神经元致病活性较低。体内外实验结果进一步表明，α?突触核蛋白在体内的传播受到该柔性区域结构的微妙调控。
研究团队表示，相较于传统的清除所有病理蛋白的策略，针对纤维柔性衣壳的精准干预或许能更有效地降低病理种子的传播活性，从而减缓疾病进程。该新发现为开发更具针对性的治疗药物提供了理论依据，同时也有望成为早期诊断和疾病进展评估的重要生物标志物。
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.03.019
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