TRPV1作为疼痛感知的关键受体，已成为非阿片类镇痛药的重要靶点。但当前多数TRPV1调节剂存在影响体温调节的副作用，显著限制了其临床应用。
木本油料资源利用全国重点实验室木本脂质定向转化与功效解析创新中心PI、中国药科大学教授于烨团队，揭示了辣椒素通过TRPV1受体的膜界面疏水通道进入香草酰胺结合位点的分子机制，设计了小分子化合物PSFL426-S5(6)，能够选择性干扰通道入口，延缓辣椒素的进入速率，从而在不引发体温升高的情况下实现镇痛效果，为TRPV1靶向镇痛药物的开发提供了新思路。
研究团队提出了不同于传统认为辣椒素需直接穿膜进入结合位点的观点，通过采用结合计算模拟与实验验证的策略，综合运用元动力学模拟，电生理记录及点突变分析等手段，发现了辣椒素可通过TRPV1与细胞膜界面处的疏水通道进入其深埋的香草酰胺结合位点，这一机制为后续靶向调控分子的设计提供了结构依据。
基于疏水通道机制，研究通过高通量虚拟筛选，在30万种化合物中筛选出一类特异性小分子调节剂，并进一步优化获得水溶性较好的化合物PSFL426-S5(6)。该化合物可稳定结合于通道入口，通过延缓辣椒素进入速率从而实现镇痛作用。动物实验进一步表明，化合物PSFL426-S5(6)能够维持镇痛效应且不会引起体温的显著升高。
也就是说，研究者发现辣椒素是通过TRPV1受体上一条特殊的 “疏水通道” 发挥作用的，他们还造出了叫 PSFL426-S5 (6)的小分子化合物，能堵住这条通道、减缓辣椒素进入速度，这样既能止痛，又不会让人发烧。
上述研究成果近日在线发表于《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology），于烨为论文共同通讯作者，木本油料资源利用全国重点实验室研究员李昌珠参与共同研究。研究得到木本油料资源利用全国重点实验室开放基金支持。
相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41589-025-01966-5
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