近日，中山大学附属第一医院血管外科与中山大学孙逸仙纪念医院、广州医科大学附属市八医院等多个研究团队合作，首次发现并证明了肠道菌群衍生的代谢产物二甲基丁酰基肉碱（2-methylbutyrylcarnitine，2MBC）是一种新型的促血栓物质，并阐明其促进血栓性血管病变的发病机制。相关成果发表于《细胞-代谢》。
血栓所引发的缺血性心血管事件如外周及内脏动脉栓塞/血栓形成、急性心肌梗塞、缺血性脑中风等，是导致全球成人致残和致死的首要病因。尤其是在肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢功能紊乱状态下，血栓发生的风险较正常人群显著升高。目前认为，血小板高反应性是导致血栓风险升高的关键病理因素。然而迄今为止，诱发血小板反应性增高的上游调控机制仍不清楚。
研究团队通过代谢组学研究发现，酰基肉碱家族成员2MBC在急性冠脉综合征、缺血性脑中风及新冠感染患者血浆中明显升高，与血栓风险的升高有关。利用多种体内血栓动物模型及血小板功能实验，研究团队证实了2MBC可通过增高血小板反应性，促进血栓形成。机制上，2MBC激活p38/cPLA2通路，促进TXA2的产生，从而增高血小板的反应性。
蛋白分子磷酸化在调控血小板反应性中发挥重要的作用。为了探讨2MBC介导血小板反应性增高的分子机制，研究团队利用磷酸化蛋白组学进行检测分析，发现整合素蛋白通路可能在这一过程中发挥重要的调控作用。经过进一步筛选和验证，研究团队最终鉴定出整合素家族蛋白integrin α2β1是介导2MBC促血小板高反应性的关键受体。通过基因敲除或化合物靶向抑制integrin α2β1能够阻断2MBC介导的促血小板高反应性及促血栓作用。
通过禁食/恢复摄食、体外粪菌发酵、清除肠道细菌和粪菌移植等方法，研究团队进一步阐明了2MBC是一种肠道菌群衍生的代谢产物，可由二甲基丁酸在肠道细菌的作用下代谢产生；而利用抗生素鸡尾酒清除肠道细菌则可有效抑制2MBC在体内的转化，从而抑制其所介导的促血栓作用，提示2MBC可能是衔接肠道菌群紊乱与高血栓风险的重要中间介质。
该研究首次报道了肠道菌群衍生的代谢产物2MBC作为一种新型的体内促血栓小分子化合物，可作为信号分子直接结合并激活细胞受体传递细胞内信号，从而发挥对细胞的功能调控作用。上述发现提示2MBC可能是血栓所诱发的缺血性心血管事件的潜在治疗新靶点，为该病的防治提供新的策略和思路。
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.014
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