近年来，将药物和功能细胞进行偶联成为一种新兴药物形态。日前，浙江大学药学院、金华研究院教授顾臻和研究员王金强等在《自然·生物医学工程》上发表综述论文，将这类形态的药物定义为细胞偶联药物。论文总结了细胞偶联药物的设计策略、偶联技术及其在治疗癌症、免疫疾病等病症中的应用情况，并讨论了细胞偶联药物在临床转化过程中的机遇和挑战。
细胞偶联药物有哪些类型和功能？它可以弥补哪些传统治疗方法的不足？未来如何进一步研究这种药物？记者就这些问题采访了相关专家。
结合优势功能 发挥协同作用
细胞偶联药物是指将药物分子与细胞，尤其是红细胞、血小板、免疫细胞或干细胞等特定类型细胞，通过偶联技术直接连接或结合起来。利用偶联的方式能让药物借助细胞的靶向性、迁移性和生物活性等特性，实现更精准高效的治疗效果。
“根据细胞类型的不同，细胞偶联药物分为多种类型，包括红细胞偶联药物、血小板偶联药物、白细胞偶联药物、干细胞偶联药物等。不同类型的细胞偶联药物具备不同的治疗功能。”顾臻介绍。
细胞和药物偶联能使两者充分发挥协同作用。王金强举例说：“利用红细胞和血小板等细胞的长循环特性，细胞偶联药物可以显著延长药物在血液内的循环时间，从而维持较长时间的有效药物浓度。”
不同类型的细胞具有不同的迁移和定位能力，细胞偶联药物能利用这些特性，精准靶向特定组织器官，进而达到治疗目的。它还可以穿越机体的生理屏障，将药物递送到常规递送系统难以到达的部位，实现对这些部位的治疗。
“细胞偶联药物不仅可以保留细胞本身的治疗功能，还能通过偶联药物增强这些功能。”王金强说，将免疫细胞和细胞因子、化疗药物等进行偶联后，其本身具有的杀伤能力会显著提升。干细胞的修复能力也可以通过类似的偶联方式得到强化。
提升靶向能力 实现精准递药
“制备细胞偶联药物的关键，在于如何有效地连接细胞与药物，同时不影响细胞活性和药物功能。”顾臻介绍，在细胞偶联药物的开发中，细胞与药物的偶联策略主要分为共价修饰、非共价修饰和基因工程三种。
共价修饰是利用化学方法，将药物分子与细胞表面的氨基、羧基、巯基等特定基团通过共价键连接在一起。这种方法通常需要特定的偶联剂或反应条件，才能将药物分子稳定地结合在细胞表面。运用共价修饰偶联，药物与细胞连接稳定、不易脱落，且药物在细胞表面分布均匀。
非共价修饰则是利用物理或生物方法，将药物分子与细胞结合在一起，不涉及共价键的形成。这种方法依赖于药物分子与细胞表面特定分子的相互作用，操作相对简单，不需要复杂的化学修饰，可以在一定程度上保持细胞的天然结构和功能。
基因工程是通过改造细胞的遗传物质，将能编码特定药物分子的基因导入细胞基因组中，使细胞能通过自身的表达机制发挥药物的作用。
当前，细胞偶联药物在治疗癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病以及血栓防治等方面展现出巨大潜力。顾臻举例说，在癌症治疗中，细胞偶联药物通过增强靶向性和杀伤力，可以加强T细胞对肿瘤细胞的攻击，显著提高癌症治疗效果。利用血小板偶联PD-L1或PD-1抗体，靶向术后出血部位，能增强免疫系统对患者术后体内原位肿瘤灶残留肿瘤细胞的清除，抑制肿瘤复发、降低潜在转移风险。在自身免疫疾病治疗中，细胞偶联药物可以通过调控免疫细胞的功能，来减轻或消除自身免疫反应。例如调节性T细胞偶联白细胞介素-2，能促进其扩增并维持活性，进而抑制免疫系统对正常组织的攻击。
“细胞偶联药物的应用显著改善了传统治疗方法和药物的不足。”顾臻说，利用细胞本身的靶向迁移能力，细胞偶联药物能将药物精准递送到病变部位，有助于减少药物在非靶组织中的分布和副作用。延长药物作用时间则可以减少给药频率，提高患者的依从性。
针对传统治疗方法难以解决的问题，细胞偶联药物可以提供新的解决方案。如在脑部疾病治疗方面，由于血脑屏障的存在，传统药物往往难以进入患者脑部发挥作用。而细胞偶联药物可以通过选择合适的细胞载体来穿越血脑屏障，实现药物精准递送。比如白细胞偶联药物就可精准递送至脑部病灶部位，对于临床治疗脑卒中、脑肿瘤、神经退行性疾病等具有重要意义。
优化生产步骤 加快临床应用
如何精确控制药物负载、保持细胞的天然功能，减少宿主对异体细胞的免疫反应，对细胞偶联药物进一步实现临床转化至关重要。
一方面，科研人员要积极推进细胞偶联药物的临床试验。目前，已有几种细胞偶联药物被批准进入临床试验阶段。例如髓鞘肽结合单核细胞可用于治疗多发性硬化症；T细胞与白细胞介素-15药物偶联可用于治疗实体瘤和淋巴瘤；基于红细胞的偶联药物可用于治疗急性髓性白血病等。“我们团队创制的用于治疗晚期恶性实体瘤的血小板偶联药物，目前也正在开展临床试验。”顾臻说。
另一方面，科研人员也要考虑未来细胞偶联药物产品质量的一致性和稳定性，实现低成本、大规模生产。为了保持活性和稳定性，需要进一步优化细胞偶联药物的标准化生产步骤，包括细胞分离、细胞扩增与细胞修饰、储存和运输等程序。此外，还需要全面评估药代动力学改变、药物失控释放等情况下，细胞偶联药物应用可能产生的风险。
“下一步，我们将继续开发更稳定高效的偶联技术，提高药物与细胞的偶联效率。同时，要探索新的偶联位点和偶联方式，减少偶联过程对细胞功能的影响。还要继续深入研究细胞偶联药物在人体内的代谢和毒性机制，优化药物结构和剂量，提高药物安全性。”王金强介绍。
此外，细胞固有的生理功能可能无法满足临床需要，因此，科研人员尝试对细胞进行工程改造，以提高其治疗相关疾病的能力，还可以针对不同疾病特点和治疗需求，开发更具针对性的细胞偶联药物，扩大其临床应用范围。
“尽管细胞偶联药物的临床应用仍面临种种挑战，但随着技术的进步和研究的深入，这些问题都将得到解决。未来，这种药物形态有望在更多疾病治疗领域发挥重要作用，为患者提供更多可选择的治疗方案。”顾臻说。
近年来，将药物和功能细胞进行偶联成为一种新兴药物形态。日前，浙江大学药学院、金华研究院教授顾臻和研究员王金强等在《自然·生物医学工程》上发表综述论文，将这类形态的药物定义为细胞偶联药物。论文总结了细胞偶联药物的设计策略、偶联技术及其在治疗癌症、免疫疾病等病症中的应用情况，并讨论了细胞偶联药物在临床转化过程中的机遇和挑战。
细胞偶联药物有哪些类型和功能？它可以弥补哪些传统治疗方法的不足？未来如何进一步研究这种药物？记者就这些问题采访了相关专家。
结合优势功能 发挥协同作用
细胞偶联药物是指将药物分子与细胞，尤其是红细胞、血小板、免疫细胞或干细胞等特定类型细胞，通过偶联技术直接连接或结合起来。利用偶联的方式能让药物借助细胞的靶向性、迁移性和生物活性等特性，实现更精准高效的治疗效果。
“根据细胞类型的不同，细胞偶联药物分为多种类型，包括红细胞偶联药物、血小板偶联药物、白细胞偶联药物、干细胞偶联药物等。不同类型的细胞偶联药物具备不同的治疗功能。”顾臻介绍。
细胞和药物偶联能使两者充分发挥协同作用。王金强举例说：“利用红细胞和血小板等细胞的长循环特性，细胞偶联药物可以显著延长药物在血液内的循环时间，从而维持较长时间的有效药物浓度。”
不同类型的细胞具有不同的迁移和定位能力，细胞偶联药物能利用这些特性，精准靶向特定组织器官，进而达到治疗目的。它还可以穿越机体的生理屏障，将药物递送到常规递送系统难以到达的部位，实现对这些部位的治疗。
“细胞偶联药物不仅可以保留细胞本身的治疗功能，还能通过偶联药物增强这些功能。”王金强说，将免疫细胞和细胞因子、化疗药物等进行偶联后，其本身具有的杀伤能力会显著提升。干细胞的修复能力也可以通过类似的偶联方式得到强化。
提升靶向能力 实现精准递药
“制备细胞偶联药物的关键，在于如何有效地连接细胞与药物，同时不影响细胞活性和药物功能。”顾臻介绍，在细胞偶联药物的开发中，细胞与药物的偶联策略主要分为共价修饰、非共价修饰和基因工程三种。
共价修饰是利用化学方法，将药物分子与细胞表面的氨基、羧基、巯基等特定基团通过共价键连接在一起。这种方法通常需要特定的偶联剂或反应条件，才能将药物分子稳定地结合在细胞表面。运用共价修饰偶联，药物与细胞连接稳定、不易脱落，且药物在细胞表面分布均匀。
非共价修饰则是利用物理或生物方法，将药物分子与细胞结合在一起，不涉及共价键的形成。这种方法依赖于药物分子与细胞表面特定分子的相互作用，操作相对简单，不需要复杂的化学修饰，可以在一定程度上保持细胞的天然结构和功能。
基因工程是通过改造细胞的遗传物质，将能编码特定药物分子的基因导入细胞基因组中，使细胞能通过自身的表达机制发挥药物的作用。
当前，细胞偶联药物在治疗癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病以及血栓防治等方面展现出巨大潜力。顾臻举例说，在癌症治疗中，细胞偶联药物通过增强靶向性和杀伤力，可以加强T细胞对肿瘤细胞的攻击，显著提高癌症治疗效果。利用血小板偶联PD-L1或PD-1抗体，靶向术后出血部位，能增强免疫系统对患者术后体内原位肿瘤灶残留肿瘤细胞的清除，抑制肿瘤复发、降低潜在转移风险。在自身免疫疾病治疗中，细胞偶联药物可以通过调控免疫细胞的功能，来减轻或消除自身免疫反应。例如调节性T细胞偶联白细胞介素-2，能促进其扩增并维持活性，进而抑制免疫系统对正常组织的攻击。
“细胞偶联药物的应用显著改善了传统治疗方法和药物的不足。”顾臻说，利用细胞本身的靶向迁移能力，细胞偶联药物能将药物精准递送到病变部位，有助于减少药物在非靶组织中的分布和副作用。延长药物作用时间则可以减少给药频率，提高患者的依从性。
针对传统治疗方法难以解决的问题，细胞偶联药物可以提供新的解决方案。如在脑部疾病治疗方面，由于血脑屏障的存在，传统药物往往难以进入患者脑部发挥作用。而细胞偶联药物可以通过选择合适的细胞载体来穿越血脑屏障，实现药物精准递送。比如白细胞偶联药物就可精准递送至脑部病灶部位，对于临床治疗脑卒中、脑肿瘤、神经退行性疾病等具有重要意义。
优化生产步骤 加快临床应用
如何精确控制药物负载、保持细胞的天然功能，减少宿主对异体细胞的免疫反应，对细胞偶联药物进一步实现临床转化至关重要。
一方面，科研人员要积极推进细胞偶联药物的临床试验。目前，已有几种细胞偶联药物被批准进入临床试验阶段。例如髓鞘肽结合单核细胞可用于治疗多发性硬化症；T细胞与白细胞介素-15药物偶联可用于治疗实体瘤和淋巴瘤；基于红细胞的偶联药物可用于治疗急性髓性白血病等。“我们团队创制的用于治疗晚期恶性实体瘤的血小板偶联药物，目前也正在开展临床试验。”顾臻说。
另一方面，科研人员也要考虑未来细胞偶联药物产品质量的一致性和稳定性，实现低成本、大规模生产。为了保持活性和稳定性，需要进一步优化细胞偶联药物的标准化生产步骤，包括细胞分离、细胞扩增与细胞修饰、储存和运输等程序。此外，还需要全面评估药代动力学改变、药物失控释放等情况下，细胞偶联药物应用可能产生的风险。
“下一步，我们将继续开发更稳定高效的偶联技术，提高药物与细胞的偶联效率。同时，要探索新的偶联位点和偶联方式，减少偶联过程对细胞功能的影响。还要继续深入研究细胞偶联药物在人体内的代谢和毒性机制，优化药物结构和剂量，提高药物安全性。”王金强介绍。
此外，细胞固有的生理功能可能无法满足临床需要，因此，科研人员尝试对细胞进行工程改造，以提高其治疗相关疾病的能力，还可以针对不同疾病特点和治疗需求，开发更具针对性的细胞偶联药物，扩大其临床应用范围。
“尽管细胞偶联药物的临床应用仍面临种种挑战，但随着技术的进步和研究的深入，这些问题都将得到解决。未来，这种药物形态有望在更多疾病治疗领域发挥重要作用，为患者提供更多可选择的治疗方案。”顾臻说。
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