全球创新药接连失利 临床研发如何跨越“死亡之谷”？
证券时报记者 李映泉 杨霞
6月22日，辉瑞宣布，其潜在FIC(同类首创)ADC(抗体药物偶联物)药物Sigvotatug vedotin的III期SigVie-002研究未达到主要终点，遭遇研发失利。这也导致其6月23日股价下跌1.44%。
不只是辉瑞，近期多款被外界寄予厚望的重磅创新药频频传出III期临床研发失利的消息。如赛诺菲终止单抗新药Riliprubart的III期研究，ADC明星药Zynlonta的III期临床数据不佳，阿斯利康FIC抗纤维药III期临床失败等。
创新药研发素有“九死一生”之说，而III期临床作为新药上市前的最后一关，也是最严苛、最烧钱的研发阶段，常年维持40%―50%的高失败率，被业内称为“死亡之谷”。
为何大量前期表现亮眼的新药，会在III期阶段频频翻车？身处转型关键期的中国创新药企业，又该如何应对挑战、破局前行？
折戟：明星药的至暗时刻
近日，瑞士药企ADCT的明星产品Zynlonta在III期临床中遇阻――总体疗效不及市场预期，安全性亦存隐忧。消息公布当日，ADCT股价暴跌近60%，市值大幅蒸发。
这一挫折，不过是创新药研发高风险的又一注脚。投入数亿美元、历经十余年开发，最终折戟于III期临床的故事，在行业中屡见不鲜。
今年2月，被诺和诺德寄予厚望的新一代减肥药CagriSema在III期REDEFINE 4研究中败给了竞争对手礼来的Zepbound，股价单日下挫11%；更早之前，吉利德以49亿美元收购的CD47抗体药物，在血液瘤III期临床中同时遭遇安全性与疗效的双重挑战，49亿美元投资几乎全部“打水漂”。
创新药研发，九死一生。国际上常有“三个10”的说法，即耗时10年、10亿级美元投入、成功率不足10%。据权威机构BIO统计数据，创新药从临床I期到获得FDA(美国食品药品监督管理局)批准上市的成功率平均为7.9%。
在整个临床研发过程中，I期主要验证安全性，II期初步评估疗效，这两期的试验样本量都不大。而III期的主要目的是全面验证疗效和安全性，必须针对数以千计的真实患者开展大规模试验。因此，III期临床是整个临床研发中要求最高、开支最多、耗时最久，同时最具不确定性的一环，其结果将直接决定药物能否获批上市。
然而，这恰恰是风险最集中的阶段。全球范围内，创新药在III期临床的失败率在40%―50%，而III期临床试验的直接花费，通常占据了整个临床开发预算的60%以上，动辄数亿美元。因此，医药行业内常流传着“III期失败，前功尽弃”的说法，相比I期/II期研发失败，III期失败付出的沉没成本远远高于前者。
对于一家中小型生物科技公司(Biotech)而言，一次III期失败，往往意味着灭顶之灾。对于大型制药公司(Big Pharma)，一次重磅药物的III期失败，也足以引发公司战略的剧烈调整和市值的巨大波动。
追问：III期临床难在何处？
“高风险是创新药的底层属性。”灼识咨询执行董事卢李康在接受证券时报记者采访时表示，“早期(I期/II期)临床试验通常样本量较小、目标人群筛选严格，而III期试验需要在更大规模、更接近真实世界的患者群体中，确证药物的有效性和安全性，这常常会暴露出在早期试验中未被充分识别的有效性问题或新的安全性信号。”
不少药物在I期、II期临床阶段数据表现不错，但到了III期却遭遇“翻车”，常见的说辞一是疗效不及预期；二是安全性出现问题，不良反应暴露等。在卢李康看来，早期临床试验的样本可能会被精心筛选，而到了III期大样本阶段，患者的基线特征更复杂，药物的疗效往往会在大范围样本中被“稀释”。兴业证券分析师黄翰漾也认为，III期临床失败是很正常的事情。“样本量扩大，就有可能因为各种因素导致结果不显著。”
除了样本量扩大带来的影响，慧药咨询联合创始人魏利军在接受证券时报记者采访时指出，III期临床成功率与早期临床研究的质量也有很大关联。
“如果I期和II期的临床试验数据样本设计合理，跟III期临床试验的设计衔接较好，开发成功率就能得到提升。实际情况是，有些企业为了追求速度，I期和II期临床试验设计不是很充分，导致很多隐患被埋在了后面。一般情况下，企业在III期临床启动前都会进行一次立项的决策，对I期II期的临床试验进行系统的评估，同时开展风险分析，测算投资回报率。”魏利军称。
III期临床成功率也与企业的决策息息相关。上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林向证券时报记者表示，有些企业在靶点生物学机制还尚不清晰的情况下，就以“豪赌”式的心态盲目上III期，这种做法很容易导致研发失败。
魏利军也指出，III期临床不只是追求产品研发的成功，还要考虑产品上市后的商业价值。“一般来说，大型企业在启动III期前，通常会有一个风险评估和决策流程。因此，大企业的成功率会高一些。如果盲目决策，III期的风险就会相应升高。”
破局：如何跨越“死亡之谷”？
当前，中国创新药已经实现从“跟跑”到“并跑”，再到“部分领跑”的跨越，来自中国的创新药成果不断涌现。如何科学地提升III期临床成功率，以及理性面对III期临床失利的局面，也是中国创新药企业必须面对的一道课题。
金春林在接受证券时报记者采访时提出了多项建议。第一是在项目立项上，应避开热门扎堆的靶点，加强对疾病生物学机制源头的探索，寻找真正差异化的路径；同时，审慎地选择适应症，避免挤入竞争已成红海的领域。
第二是优化研发策略，在早期就建立起科学的决策体系。在早期临床阶段，企业就应该采用更有效的生物标志物筛选机制，如果药物本身存在问题，那么就能够在早期阶段(I期、II期)暴露，从而及时止损。而不是盲目地扩大样本，到了III期才发现问题。
第三是做好资金统筹，避免因资金短缺影响临床推进。第四是提前做好商业化规划，避免到了III期阶段才发现存在定价压力、竞争激烈、市场空间过小等外部因素，导致研发被迫终止。
卢李康也指出，企业在战略定位上应该追求差异化与真正创新，聚焦BIC(同类最优)或FIC，避免在已拥挤的靶点进行简单跟进。卢李康建议，企业在早期研发中应充分利用AI等工具，不仅能够提升研发效率，还有助于解决靶点验证、生物标志物发现等根本性科学问题，降低后期失败风险。同时，企业可以构建多元化资金管道与风险共担的合作，通过合作研发等方式，分散研发风险和资金压力。
在行业中，III期临床失利亦是一种常态，企业在事前也应建立成熟的事后应对机制。从此前的案例来看，多数企业的选择是剥离非核心管线、盘活现有资产，通过各种手段降低损失，同时集中资金与人力深耕核心优势项目。
此外，一款创新药III期临床研发失利，并不意味着就被彻底“判死刑”。在过往医药研发历史中，也有少量药物在经历III期挫折后迎来“起死回生”。
例如，经典药物万艾可，最初是作为一种抗高血压和心绞痛的药物研发，III期临床表现不佳，但此后意外地发现其对男性勃起功能障碍(ED)具有疗效，企业随即调整方向，将其转型成为治疗ED的重磅产品。
整体来看，III期临床是创新药最残酷的关卡，但也有可能迎来“绝处逢生”的机遇。真正决定成败的，往往不是III期临床本身，而是企业的每一项决策。
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