21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 2023年，随着CAR-T产品陆续获批上市，国内细胞治疗赛道热度快速升温。与此同时，为了破解天价治疗费用带来的商业化可及难题，有国产CAR-T企业率先降价，也有企业创新推出按疗效付费计划。
不过，2024开年全球细胞治疗市场就飞来“黑天鹅”。继去年底宣布将对CAR-T疗法进行“安全审查”后，FDA正式明确对已经上市的CAR-T疗法加“黑框警告”。
近日，FDA发布公告称，要求已上市的6款CAR-T细胞疗法的开发商在处方说明书上标注黑框警告，提醒靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后患者有T细胞恶性肿瘤的风险。“黑框警告”是FDA要求写明的最高级别的药物不良反应警告，代表该药物具有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险。
根据公开信息，FDA已经确定，T细胞恶性肿瘤风险适用于所有目前批准的靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法。T细胞恶性肿瘤已经发生在使用这类产品治疗的患者中，但迄今为止的分析显示，没有任何证据表明这些CAR-T细胞治疗与T细胞恶性肿瘤存在因果关系。基于此，FDA表示，接受这些CAR-T细胞治疗的患者和临床试验参与者应终生监测新的恶性肿瘤。如果在使用这些产品治疗后发生新的恶性肿瘤，请联系开发公司报告该不良事件，并获得收集患者样本以检测嵌合抗原受体（CAR）转基因的说明。
受此消息影响，美股、港股中CAR-T概念股集体下挫。
对于这一结果，有不愿具名药企高管对21世纪经济报道表示，“黑框警告”来源于接受高效肿瘤药物CAR-T细胞疗法的患者在治疗后发展新癌症的“严重风险”。事实上，自2017年开始至今国内外已经有多款CAR-T产品获批上市，但是从CAR-T结构、工艺以及临床数据表现来看，各家企业均有各自的亮点。CAR-T的有效性、安全性最终也是需要以临床数据为支撑，特别是真实世界疗效情况为准。
“我们相信通过真实世界数据以及其他更新的临床试验数据，能够向美国FDA和中国NMPA进一步佐证产品的安全性。如果证实患者临床获益更高且安全性可控，那么我们希望能够把警示拿掉，这是我们未来努力的方向。”上述药企高管说。
CAR-T企业回应“黑框警告”
FDA对于CAR-T的“黑框警告”来源于此前的一次安全性调查。据2023年11月底FDA方面披露的消息，已经收到了在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法治疗后的患者中出现T细胞恶性肿瘤的报告，这些报告来自临床试验和/或上市的CAR-T细胞疗法的不良事件数据。
公开信息显示，FDA最早于2017年批准首款CAR-T细胞产品，目前FDA共批准了6款CAR-T产品，具体而言包括吉利德的Yescarta和Tecartus，诺华的Kymriah，百时美施贵宝的Breyanzi，这4款靶向CD19；传奇生物/强生的Carvykti，百时美施贵宝的Abecma，这2款靶向BCMA。
FDA表示，尽管这些产品的总体益处继续超过其批准使用的潜在风险，但正在对T细胞恶性肿瘤风险进行深入调查，并评估是否需要采取监管行动。
在上述消息发布后不久，手握CAR-T上市产品的美股上市公司吉利德科学、诺华制药、传奇生物等股价均呈现小幅下跌，拥有在研CAR-T产品的头部细胞治疗公司Cabaletta Bio、亘喜生物等跌幅更是一度超25%。在港股市场，包括科济药业、药明巨诺等在内的细胞免疫公司股价均明显下跌，其中，科济药业盘中最大跌幅超20%。
对此，多家药企发布声明回应。诺华表示公司治疗了超过10000名患者，尚未发现Kymriah和继发性恶性肿瘤之间的因果关系。BMS则指出，在接受Abecma或Breyanzi治疗的4700名患者中，没有人出现CAR阳性T细胞恶性肿瘤。
传奇生物在声明中也指出，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。此外，其他与骨髓瘤相关的治疗，例如烷基化剂、免疫调节药物和自体干细胞移植，都与继发性癌症的风险增加有关。
对于CAR-T治疗后继发性癌症的问题，此前，FDA生物制品审评与研究中心（CBER）主任Peter Marks在公开场合表示，尽管FDA仍在对接受CAR-T细胞疗法的患者后续发生淋巴瘤的病例进行调查，但CAR-T疗法已用于治疗27000名患者，其获益仍大于风险。
“虽然无法对所有这些样本进行测序，但至少在少数情况下，我们知道CAR构建体存在于恶性克隆中，这确实表明可能存在关联。在某些病例中，这些问题在给药后不久就开始出现，看起来确实存在因果关系。”Marks指出，“FDA仍然认为CAR-T疗法的获益大于安全风险。我们正在解决的问题是，风险获益仍然有利于推进这些开发计划。我们可能会要求进行一些额外的安全监控。”
与此同时，诺华、强生等也均表示，将更新标签，但迄今为止尚未找到足够的证据来支持产品与继发性T细胞恶性肿瘤之间的因果关系，并且对产品的有利效益/风险状况仍然充满信心。
吉利德公司发言人也表示，正在审查FDA 的变更，并将为了患者和医疗保健提供者的利益确定适当的后续步骤，对超过 15,500名接受相关产品治疗的患者进行的最新分析并未确定T细胞恶性肿瘤发展中的因果关系。
CAR-T商业化仍具有想象空间
在“黑框警告”的压力之下，也让业内人士对于CAR-T的后续销售业绩情况捏了一把冷汗。
众所周知，尽管CAR-T优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战。主要体现在两个方面：治疗费用高昂、产能扩增受限。在治疗费用层面，根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。
根据1月23日，强生发布的2023年财报数据可见，与传奇生物合作的CAR-T疗法西达基奥仑赛（Carvykti）随着市场份额的提升，收入增长可观，2022年全年销售额为1.34亿美元。而在2023年第四季度Carvykti销售额约1.59亿美元，较2022年大增194%，2023全年总销售额为5亿美元，同比增长276%，2024年有望突破10亿美元（目前仅美国、欧盟、日本上市）。不过，从单季增速不难发现，Carvykti在2023年各季度的销售额分别为0.72亿美元、1.17亿美元、1.52亿美元、1.59亿美元，Carvykti增速放缓。
对此，有业内人士分析指出，其中也包含受到FDA消息的影响因素存在。另外，也与CAR-T本身的价格高昂、市场渗透率低的原因具有重要关系。21世纪经济报道记者就“黑框警告”对产品销售额影响话题问询了传奇生物相关人士，截至发稿前，尚未得到明确回复。
谈及价格的问题，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，从国内目前获批的CAR-T产品来看，销售不及海外。这主要由于，一方面在定价上，中国已经获批的CAR-T产品价格远低于海外上市的CAR-T产品，这将导致产品销售额明显低于海外上市的产品。中国的两款产品定价在120万元左右，而海外上市产品的定价在37万美元至48万美元之间；另一方面，和海外市场相比，中国CAR-T市场有多方面的限制，包括医生的认知、患者的认知以及患者的支付能力等。CAR-T治疗非各个适应症的一线治疗方案，该治疗方案的应用需要医生的推荐和指导，CAR-T企业需要对医院医生进行培训提高产品的渗透率。
另外，高昂的产品价格及治疗费用限制了其应用范围，即使有城市惠民保和商保的覆盖，对于难以负担的患者来说，使用CAR-T疗法依然需要面对较大的资金缺口。从患者基数来看，恶性血液病为CAR-T产品的主要适应症。“未来CAR-T企业如能在海外成功商业化，其产品定价将能够对标海外产品价格，并且适应症人群也将由原来的中国患者拓展至全球的患者，相较于国内上市的产品，将拥有更加广阔的市场空间。”上述券商分析师说。
西南证券也分析指出，美国当前CAR-T疗法报销政策下，CAR-T细胞治疗产品纳入DRG打包支付，创建新的MS-DRG，利用DRG付费“结余留用，超额自负”的作用机制，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担，同时降低Medicare支付压力。在国内，目前CAR-T药物纳入医保仍存在困难，CAR-T降价仍然具有想象空间。
如此，在商业化层面，CAR-T疗法需要构建一个覆盖医保、商保和创新支付的多元化支付体系。在市场拓展层面，各方也需要将CAR-T的适应症人群从末线走到前线，从成人走向儿童，从肿瘤疾病领域走向非肿瘤疾病领域。这也是整个CAR-T布局企业瞄准的一大方向。
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