21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
ADC市场消息不断，这一“网红”药物持续火热，ADC无疑将成为2024年的顶流赛道。
8月13日，由第一三共和阿斯利康联合开发与商业化的优赫得®（Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠单抗）获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。
8月12日，再鼎医药宣布，全球首个宫颈癌ADC药物TIVDAK在澳门获批，用于治疗化疗期间或化疗后疾病发生进展的复发性或转移性宫颈癌患者。
再早前，康宁杰瑞制药HER2双抗ADC药物最新临床研究数据将于2024年ESMO大会公布，受此消息影响，带动股价上涨……
从接连不断的进展可以看出，ADC赛道市场前景可观，而ADC的火热也催生了对外包服务的可观需求，带动了ADC CDMO企业逆势高增长。
东曜药业首席执行官兼执行董事刘军博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，ADC因为高行业壁垒，由于ADC药物的复杂性和高毒性，对工艺开发、稳定性、批间一致性及CMC合规性要求极高，因此，无论是在商业化生产技术、还是设施投入和维护等诸多方面，ADC药物相较于小分子及抗体药物都具有相当高的准入壁垒，且每一步的开发策略，也紧扣着诸多法规标准的挑战与沟通确认。
“特别随着临床后期及商业化难度的增加，对项目开发经验及合规性要求更高。通过专业的CDMO合作模式，可极大地减少药物开发成本、缩短开发周期，降低经营风险，外包率可达到约70%，远高于其他生物制剂34%的外包率。”刘军说。
ADC市场需求旺盛
在生物技术的高速发展以及研发投入增加等因素推动下，中国生物医药产业正在迈入快速发展期，市场规模稳步扩增。
据弗若斯特沙利文统计及预测，中国生物药市场规模将从2021年人民币4,100亿元上升至2025年人民币7,102亿元，年复合增长率14.7%。未来随着居民可支付能力的提高、患者群体的增长以及医保覆盖范围的扩大，预计至2030年，中国生物药市场规模将进一步扩大至万亿元市场。
ADC药物因兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，安全性更加可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。ADC药物广阔的市场空间，也吸引了国内外一大批药企的关注与布局。在2024年召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)上，ADC药物的研发进展成为各大药企的分享重点。
ADC药物是继化疗、靶向治疗、免疫治疗之后，人们对抗恶性肿瘤的新型手段。因其高靶向性和宽治疗窗口的特点，ADC正在开启广谱抗肿瘤模式，尤其是DS-8201的巨大成功，重新定义了多种HER2靶向治疗方法。据弗若斯特沙利文统计，全球ADC市场有望以30.0%的高复合增速由2022年79亿美元增至2030年647亿美元。
从目前的市场情况来看，中国已成为ADC开发的领跑者，在全球市场上占据突出地位，智慧芽发布的《“生物导弹”抗体偶联药洞察报告》也显示，从适应症和靶点分布来看，肿瘤是目前聚焦的核心方向。但重心已从血液瘤转向实体瘤，HER2仍然是热门靶点，但新靶点的探索也愈发多样化。
2023年，全ADC药物市场规模首次破100亿美元，已上市15款ADC产品中，有5款2023销售额超10亿美元，跻身“重磅炸弹”。伴随着ADC药物市场规模进入爆发期，ADC药物临床申请也快速扩增。另据医药魔方统计，全球共计1000余款活跃状态的传统ADC药物，仅15款产品获批上市，仍有超370款产品处于不同的临床研究阶段，大部分仍集中在临床前阶段，为ADC CDMO业务市场提供了广阔的增量空间。
谈及当下ADC市场情况，刘军指出，2024上半年，多款以ADC药物亮相ASCO大会，在披露的壁报中，有超过100份海报与ADC药物相关。以ADC为代表的生物药繁荣发展，越来越多的企业入局ADC，这也侧面证明的ADC的火热。
也有券商分析对21世纪经济报道记者表示，在国际与国内层面，ADC赛道均被视为关键领域，吸引了众多参与者的战略布局。特别值得一提的是，中国的一些专注于ADC的Biotech企业，其产品管线项目已获得跨国公司的广泛认可，这些公司不仅持续关注，还加大了对整个ADC赛道的投资力度。当前众多企业涌入ADC赛道并非消极现象，尽管竞争态势趋于激烈，但这一趋势整体上促进了ADC赛道的迅猛发展。
“越是这个时候，ADC CDMO行业也期待有经验的CDMO企业能够为ADC开发者、Biotech企业，以及部分想要跨界进入这一赛道的入局者带来更有效的成果，快速地把一些高质量的项目推进到临床，进一步推进到商业化。”该分析师强调。
“网红”赛道也喜忧参半
在看到市场前景开阔的同时也需要看到，与2023年BD合作不断形成反差的是，今年不少企业之间决定终止ADC的合作。
例如，7月1日，卫材公告称，百时美施贵宝（BMS）正在进行内部产品组合优先级的调整工作，双方将终止FRαADC药物MORAb-202的全球战略合作。同时，卫材计划退还从BMS处收到的2亿美元研发费用中未使用的部分，并将其余部分记为其他收入。
卫材表示，与BMS的合作终止后，将独立进行MORAb-202的全球开发和商业化，并将该制剂的开发作为高度优先事项。据悉，目前，MORAb-202有3项临床研究进行中，包括卫材的实体瘤I/II期研究，以及BMS的卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌II期研究和非小细胞肺癌II期研究。
3月7日，由于临床数据未达预期，艾伯维终止与MacroGenics 合作开发ADAM9 ADC。公开信息显示， IMGC936是一款ADAM9 ADC，采用定点偶联，linker采用三肽L-Ala-D-Ala-L-Ala连接子，DAR值为DAR2，毒素为DM21-C，代谢产物为DM51，DM51经历S甲基化后会形成相关副产物DM50，两者均能结合微管蛋白，对其产生抑制作用，导致微管蛋白解聚，抗体端通过YTE改造延长半衰期。
但MacroGenics并未放弃对于ADAM9这一靶点的开发，又开发了第二款ADAM9 ADC，编号MGC028，采用了 Synaffix 的糖定点偶联技术，毒素为拓扑异构酶 I 抑制剂。
在谈及引发退货潮的主要原因，有药企高管认为，企业间达成或者终止合作，是基于多重因素的综合性考虑而做出的决定。可能原因主要有两点：
一方面，技术层面，ADC药物的开发涉及复杂的技术过程，研发难度大，产业化门槛高，如果企业不具备过硬的综合实力或者寻找的供应商的问题，有可能导致项目进展或者临床效果不达预期，进而导致合作方终止产品合作。
另一方面，市场变化与战略调整，一款药物开发周期10多年，在这个过程中产品市场前景或者竞争情况均会发展快速变化。随着相关情况变化，跨国药企可能需要根据自身情况调整战略方向或者管线布局，放弃一些前景不明朗、投入产出比不佳或者和不适合自身的项目。同时，市场竞争加剧，同类产品增多，跨国药企可能因产品竞争优势不达预期而选择退出。
“合作双方因利益分配、质量控制等问题产生分歧，也可能导致合作破裂。”上述药企高管指出，想要规避退货风险，除了开展技术和产品创新，做好内功的同时，也需要加强与合作伙伴及跨国药企沟通与交流，及时解决合作过程中出现的问题和分歧，了解其商业化策略的变化，减少信息不对称带来的风险。另外，在法务层面，设定明确的里程碑和评估节点，充分保障双方权利义务的有效达成。
“药企既需提升自主研发能力，降低对外部合作的依赖，也应积极应对市场变化，灵活调整合作与研发策略。通过这些努力，才能够更加稳健地走向全球市场。”该药企高管补充道。
如何守住增长点？
在ADC市场白热化的当下，关于ADC CDMO的时代大幕已经拉开，但如何平衡市场的收益与风险也成为产业关注的一大方向。尤其是在外部环境仍旧复杂多变且具有挑战的当下，资本寒冬笼罩了创新药的整个行业生态链，哪怕是身为创新药行业“卖水人”的CXO企业也难独善其身。
尤其是在国际化布局层面，自去年底以来，美国“生物安全法案”事件一波未平一波又起，成为笼罩在中国生物科技企业头上一道无法抹去的阴影。浦银国际证券也分析认为，美国“生物安全法”草案负面影响已经开始显现：一方面，已明显影响Wuxi ATU业务获取新订单和新客户（由于涉及提取病人细胞，客户担忧增加），因此该板块2024年一季度收入同比下跌13.6%、环比下跌0.4%。另一方面，个别早期研发客户由于议案草案的扰动取消了部分早期研发服务。
另据药明康德发布的财报，受到美国“生物安全法”草案影响，2024年上半年，公司实现营收约172.41亿元（人民币，下同），同比下降8.64%；归母净利润约42.40亿元，同比下降20.20%，扣非净利润44.14亿元，同比下降8.33%。这也是近五年来，药明康德首现中报业绩下滑。
如此，在市场机遇挑战并存的当下，本土CXO企业能否守住其增长点？所谓的行业寒冬或者阵痛期还可能持续多久实则难以给出准确答案。虽然目前药企和CXO开拓海外市场受到市场、经济、地缘政治的多重影响，但是可以走向国际寻求更多的市场增长点，而这个趋势一直没有变化，这也是生物医药企业做大做强的必要过程。
对于“生物安全法案”的影响，上述分析师表示，如果成为现实，意味着美国政府在生物技术领域对中国企业实施更严格的限制和监管。不少本土CXO企业可能会失去与美国政府及其控制的企业签订合同的机会，这直接影响其在美国市场的业务。其次，由于法案草案还涉及与使用或购买这些中国企业设备或产品的第三方企业的合同签订，这可能会对企业的全球业务布局产生影响，因为美国的合作伙伴可能会因为这一法案而重新考虑与这些中国企业的合作关系。
针对这一现实，上述药企高管表示，中国CDMO作为“靠谱的供应商”，在产业链、关键技术、成本控制、人力资源、产能基建、交付效率和可靠性等方面都有竞争优势。可以说，在全球创新药物研发的产业链中，中国的CDMO企业扮演了至关重要的角色。对美国药企来说，若排除中国的CDMO企业，寻找其他国家的替代者也将是一大挑战。如果法案最终通过并实施，很可能会导致美国医药研发成本上升，甚至出现供应中断的风险，最终这些额外成本也将由患者承担，这显然不符合美国公众的利益。
“目前，海外业务在东曜药业CDMO业务中所占比重不大，未来，公司以更加开放的姿态开拓国际市场，持续强化自身实力与国际化布局，加速推进国际化战略，确保在复杂多变的全球环境中稳健前行。”谈及此话题，刘军强调。
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