21世纪经济报道见习记者 闫硕 北京报道
10月8日，中国国家药监局（NMPA）官网最新显示，渤健的托夫生注射液（Tofersen）在国内获批上市，用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的成人肌萎缩侧索硬化（ALS）患者。
ALS即渐冻症，是一种进行性、致命的神经退行性疾病，可导致患者大脑和脊髓中与运动相关的神经细胞逐渐死亡，从而引起全身与自主运动相关的肌肉无力和萎缩，最终，患者往往因吞咽困难、呼吸肌无力等问题而死亡，存活时间通常为3～5年。
研究发现，多个基因与ALS的发生有关，其中SOD1是第一个被发现的ALS致病基因。目前，已知由SOD1基因突变引起的ALS约占所有ALS的2%，属于超罕疾病。在所有ALS患者中，无论有无家族病史，都有一定几率由SOD1基因突变引起。
根据公开资料，Tofersen是全球首款针对ALS的基因靶向疗法药物，也是唯一一款针对SOD1-ALS的对因治疗药物。
北京大学第三医院神经内科主任樊东升表示，ALS的治疗一直是世界性难题，目前获批上市的治疗药物疗效十分有限，且大都局限于疾病生理机制的某一个方面。此次Tofersen在中国的获批，对ALS的精准治疗具有重要意义。
值得一提的是，近年来，我国对罕见病的新药研发、绿色通道审批以及进口药和国内创新药物的审批方面，都给予了特殊通道的关怀。此次的Tofersen便是通过免临床途径获批上市。Tofersen于2023年7月向NMPA提交上市申请，并于今年3月最先落地海南博鳌乐城先行区。
对因治疗需求迫切
2014年夏天，由美国波士顿学院前棒球选手发起的“冰桶挑战”席卷全球，以ALS为代表的罕见病议题受到了广泛关注。
此外，由于英国理论物理学家霍金、京东集团原副总裁蔡磊、武汉金银潭医院院长张定宇等人均为ALS患者，ALS也因此获得了更多人的关注。
ALS被视为世界五大绝症之首，数据显示，近200年来全球有1000多万人因此死亡，治愈率为0。中国是世界上ALS患者数量最多的国家之一，患病率约为十万分之三，每年新增渐冻症患者约2.3万例。2018年，ALS被收录至我国第一批罕见病目录。
研究显示，ALS患者中，约90%～95%的病例病因不明，为散发性病例，其余5%～10%的病例则可能与遗传有关，为家族性病例。至今，研究者已发现多个基因与ALS有关，其中SOD1是第一个被发现的，我国约1.2%散发性ALS患者和18.9%家族性ALS患者与SOD1基因突变相关。
数据显示，SOD1-ALS患者的平均发病年龄约为50岁，中位生存期为2.7年，平均病程约为5年。由于疾病具有致死性，患者对于针对明确靶点的对因治疗药物需求极为迫切。
Tofersen是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元的损伤，减缓疾病进展。
去年3月，美国FDA委员会一致建议加速批准Tofersen，同年4月，Tofersen正式获批上市。今年5月，Tofersen获欧盟EMA批准正式用于治疗ALS。
Tofersen的获批基于VALOR临床研究以及开放标签扩展（OLE）研究的12个月综合结果。通过VALOR，研究者评估了Tofersen的安全性和有效性，而OLE研究主要用于比较早期启用Tofersen和延迟启用Tofersen的治疗结果。
具体而言，VALOR的3期研究包括108名由SOD1基因突变引起的ALS成人患者。结果显示，Tofersen虽未能达到主要终点（基线至第28周，Tofersen组与安慰剂组相比，修订版ALS功能评分量表评分变化），但在生物标志物方面，与安慰剂相比，Tofersen治疗组神经丝轻链（NfL）减少了55%，而安慰剂组增加了12%。此外，Tofersen治疗组患者的CSF SOD1蛋白水平（靶点作用的间接指标）降低了35%，安慰剂组降低了2%。
在完成VALOR研究并参与OLE研究的受试者中，52周中期分析结果显示，之前接受安慰剂并在OLE研究中启用Tofersen的受试者NfL水平出现下降，下降幅度类似于在VALOR研究中接受Tofersen治疗的受试者。与使用安慰剂/延迟启用Tofersen的患者相比，早期启用Tofersen与临床功能、呼吸强度和肌肉力量等指标呈现的衰退减缓趋势相关，尽管在统计学上并不显著。
加速推进药物研发
尽管Tofersen已经被批准用于临床，但仍需要经过严格的测试。目前，Tofersen正在开展3期随机、安慰剂对照的ATLAS研究，预计将招募约150名具有SOD1基因突变但没有ALS症状的参与者，以评估Tofersen是否可以延迟ALS症状的出现。该研究预计于2027年完成。
需要指出的是，临床上ALS患者的治疗需求远未被满足。Insight数据库显示，在Tofersen获批之前，国内用于治疗ALS的药物只有利鲁唑和依达拉奉。利鲁唑是一种苯并噻唑衍生物，可阻断中枢神经系统中的谷氨酸能神经传递。尽管利鲁唑在临床实践中大都是安全且耐受性良好，但利鲁唑在ALS中的疗效有限。依达拉奉是一种自由基清除剂，具有抗氧化应激作用，通常用于治疗急性脑梗死，但对ALS效果不佳。
近些年，随着基因检测技术的发展，越来越多的ALS相关致病基因及风险位点被发现。数据显示，目前已发现超过40个基因与ALS相关，可解释大约70%的家族性渐冻症和大约15%的散发性渐冻症的病因。
SOD1蛋白基因突变作为当前诊疗市场主要靶标，为科研机构和制药企业提示靶向药物研发方向。除SOD1之外，C9orf72、FUS和TARDBP与ALS的发病相关性也较为显著，相关药物的研发也在逐步推进。
对于患者而言，尽早开启基因检测，明确自身所患ALS是否与特定基因突变相关，对于疾病的精准诊断、预后和精准治疗具有重要意义。
值得一提的是，在蔡磊等人的推动下，我国ALS药物研发的进程有所加快。在2020年下半年之前我国针对ALS的药物研发，近70年来只有15条药物临床管线，2020年下半年至2023年下半年，我国启动ALS临床管线数量超过45个。
头豹研究院分析指出，中国ALS治疗药物领域正处于由化学药品主导向靶向治疗迈进的关键时期，海外品牌前沿发展技术为本土市场提供重要研发指引，占据第一梯队席位，部分国有品牌积极布局，本土化路径开辟潜能助力其进入第二梯队，不乏市场玩家仍以症状缓解用化学药物为主要研发品类，在精准治疗需求持续走高的当下略显竞争实力不足，因此进入第三梯队。
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