21世纪经济报道记者 韩利明 上海报道
特别是今年以来，随着“创新药”被首次写入政府工作报告，国家及地方陆续出台相关政策，支持生物医药产业高质量发展。在药品上市许可持有人（MAH）制度行至的第九个年头，分段生产试点工作也正式启动。
10月22日，国家药监局印发《生物制品分段生产试点工作方案》（下称“《方案》”），对试点范围、工作实施步骤、监督管理要求、保障措施等方面进行部署。试点期限至2026年12月31日结束。
国家药监局党组书记、局长李利在日前召开的会议上表示，试点工作基于我国生物医药产业发展现状和监管实际，回应产业发展需求，以委托生产方式探索部分创新、临床急需等生物制品的分阶段生产，有利于进一步激发企业研发创新活力，促进药品研发生产专业化分工，提升创新和临床急需生物制品的供应保障能力。
在药企国际化发展的背景下，分段生产也将推动我国生物医药产业融入全球市场。在这过程中，业内有声音认为分段生产从试点到完全放开仍需时日，包括原液、制剂端分段生产的质控体系及上市后监管等环节需进一步探索，厘清权责关系，建立适宜国内施行的分段生产全过程管理工作制度。
试点品种涵盖GLP-1、ADC等
MAH，即药品上市许可持有人制度，指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业、集团公司等主体，通过提出药品上市许可申请获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。我国MAH制度经过4年的试点实践，于2019年随着新修订的《药品管理法》的颁布正式实施。
由于将药品上市许可和生产许可进行“解绑”，药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托生产，“鼓励药物研发创新”“保障药品供应”“遏制低水平重复建设”……成为概括该制度的关键词。而业内对于分段生产的讨论、呼声和探索也一直未停止。
生物制品分段生产是指将生物制品生产的各阶段进行划分，通过委托或集团内协作的方式进行阶段性生产，涉及多个生产场地，有可能是同一受托生产企业，但更多的可能是不同受托生产企业。
降本增效、缩短生产周期、避免重复建设、降低运营压力……分段生产的优势显而易见，随着我国生物医药产业发展，放开分段生产也显得更加迫切。
“MAH实施过程中，面临着创新生物药在中国上市后，跨境分段生产的迫切诉求，例如原液在国外，制剂在国内，或原液在境内生产，制剂生产在境外的情况；在响应国家鼓励政策，将原研药品地产化过程中，国内企业关于分段生产的诉求也日益迫切，包括化药、生物药。”中国药科大学药品监管科学研究院执行院长邵蓉曾向21世纪经济报道表示。
事实上，在MAH制度下，法律法规其实并未禁止分段生产。邵蓉提到《药品管理法》实施条例（征求意见稿）规定有三种情形确需委托不同药品生产企业分段生产的，应当经国务院药品监督管理部门批准。包括对生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，国家卫生健康主管部门确定为临床急需或者特殊公共卫生事件应对急需的药品，以及国家药监部门规定的其他情形。
此外，国家药监局在2022年7月发布的《疫苗生产流通管理规定》中也表示，“必要时，委托生产多联多价疫苗的，经国家药品监督管理局组织论证同意后可以是疫苗原液生产阶段或者制剂生产阶段。”
此次《方案》对试点品种也有明确的规定，“原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体类生物制品、抗体偶联类（ADC）生物制品、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类生物制品以及胰岛素类生物制品等。”
地方层面，上海市药品监督管理局在今年3月发布《关于对标改革持续打造药品监管领域一流营商环境的若干措施》，在生产环节探索推进生物制品分段生产试点，并强调研究制定上海市生物制品分段生产质量监管工作方案，对分段生产药品质量进行有效监管。
此次国家药监局官宣试点启动，也被视为今年3月上海率先实施分段生产试点后，又一次全国范围内的“解禁”。
强调试点企业的责任与义务
尽管业界对放开分段生产期待已久，但仍有诸多环节需更进一步的探索。
《国外生物制品分段生产法规及实践研究》指出，生物制品由单一场地负责产品的整段生产变为多个场地分段生产，容易引入一些潜在风险，包括持有人对产品生产全过程质量安全把控的风险；持有人与受托生产企业之间、多个受托生产企业之间权利义务责任划分不清的风险。
此外，还存在不同主体之间物料、中间品、半成品储存、转运、交接的质量风险和责任风险；产品出现质量安全问题，事件调查归因难度增大的风险；产品质量安全事件损害赔偿的 追责风险；持有人所在地区药品监管部门跨区域监管的风险等。
“我国医药行业大力推进统一大市场，但各地存在经济发展水平、监管力度参差不齐的情况，这也要求强化相关监管主体及能力的同质化，同时严格要求被监管对象按规定执行任务，将这些‘不同’带来的差距减少到最小。”有业内人士向21世纪经济报道表示。
“但完全达到一致也有难度，产品安全和质量是首位，在不影响产品和质量不受影响的前提下，其他方面暂可先放一放。”上述业内人士补充，“在全生命周期的责任当中，需厘清技术性风险（中间产品的质量标准、稳定性、运输等）、管理类风险，合理分配权责管理，合作双方严格遵守契约精神，秉持高质量药品生产理念，监管方也会放心很多。”
此次《方案》对试点企业范围有严格划分，一方面，持有人应当具备试点品种的自主研发、质量管理、风险防控和责任赔偿能力，持有人及分段生产的相关受托生产企业应当执行统一的质量管理体系；另一方面，受托生产企业应当具备完善的药品质量保证体系，具有三年以上生物制品商业化生产经验。
对于试点企业的责任与义务，《方案》强调，第一，持有人及受托方应严格落实相关要求，健全质量管理和生产管理组织机构，配备与产品规模相适应的质量管理和生产管理相关工作人员，建立覆盖试点品种研发、生产、检验、追溯、上市后监测与评价全过程的药品质量管理体系，确保试点品种质量安全。
第二，参加试点工作的持有人应当建立完善的药品质量管理体系，每个试点品种在产期间选派两名以上熟悉产品生产工艺和药品GMP管理要求的技术人员至受托生产企业驻厂指导和监督，确保委托双方质量管理体系标准统一、有效衔接。
同时，相关持有人应当建立责任赔偿的相关管理制度和程序，具备与试点品种的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配的责任赔偿能力。开展疫苗分段委托生产的，还应当符合《中华人民共和国疫苗管理法》以及《疫苗生产流通管理规定》等要求。
未来，围绕分段生产生物制品的审评审批、企业质量管理、上市后监管等环节，国家药监局将探索建立科学、高效的分段生产全过程管理工作制度，推动生物医药产业优化资源配置，有序融入全球医药创新链产业链供应链。
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