21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
当前，我国正加速步入深度老龄化社会，老年群体规模持续膨胀，伴随而来的是一系列紧密相关的健康挑战与社会问题。
今年两会期间，社会老龄化问题再度成为代表委员们关注的焦点。从健康层面来看，老年人多病并存的现象极为普遍，给疾病诊疗带来巨大挑战。治疗过程中，不仅要考虑单一疾病的治疗，还需兼顾老年人身体各系统的功能状态和并存疾病，甚至需要在矛盾中选择治疗方案。
阿尔茨海默病俗称“老年痴呆症”，该疾病发病率、患病率及死亡率仍持续增加，给社会带来的经济负担日渐加重。
如何改变这一现状？药物研发成为打破现状的重要一环，这也使得一直以来相关的药物研发进展不断披露。近日，在大洋彼岸，佛罗里达大学Lien Nguyen和Laura P.W.Ranum团队发表的研究则发现，除Aβ病理和tau病理外，聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）蛋白聚集可能也是AD的一个病理特征；在国内，此前不久，donanemab（多奈单抗）率先落地上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院，用于治疗处在疾病轻度认知障碍阶段或轻度痴呆阶段的阿尔茨海默病患者。
从创新药物获批进展来看，国内市场最受关注的药物为多奈单抗注射液及仑卡奈单抗。谈及AD药物研发进展，礼来中国药物开发及医学事务中心负责人王莉博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，新药的研发是一个耗时、耗力且成本高昂的过程。 从研发到成功上市，一款新药必须经历实验室研究、临床前试验以及I、II、Ⅲ期临床试验，平均周期长达10.5年，总投资约26亿美元。 在这一过程中，存在诸多不可预测的情况，每个阶段都有失败的可能性。
“过去20多年来，阿尔茨海默病药物的研发失败率高达99.6%，为所有疾病领域中最高。”王莉指出。
AD需要早诊早治
据国际权威医学期刊《柳叶刀·公共卫生》发布的数据，我国60岁及以上老年人群中，阿尔茨海默病患者数量高达983万，位居全球之首，约占我国总人口比例的1%。此外，我国阿尔茨海默病发病率也呈现递增趋势。据全球流行病学统计以及我国部分地区的流行病学统计推测，中国阿尔茨海默病发病率每5年增加1倍，预计到2030年阿尔茨海默病患者将达到3000万。
阿尔茨海默病为家庭和社会带来沉重的经济负担，一项研究显示，2015年中国AD患者的年总费用达到了1.1万亿人民币，约占国内生产总值（GDP）的1.47%，据推算，到2030年我国AD患者的社会经济成本将达到3.2万亿人民币，并在2050年达到11.9万亿人民币
然而，阿尔茨海默病作为一种起病隐秘、逐渐恶化的神经系统退行性疾病，往往让许多人对其缺乏足够认识，甚至将其误认为是人衰老过程中的一种自然表现。
昆山杜克大学全球健康助理教授、全球健康理学硕士专业主任吴晨凯此前在接受21世纪经济报道记者采访时指出，阿尔茨海默病的早期鉴别诊断较难，但也有章可循，包括一些常发性认知功能衰退，推理能力下降，但这些都需要家人及时发现。一旦察觉到这些变化，建议立即寻求专业医疗机构的协助，以便及早进行筛查和诊断。
不少临床专家也多次表示，大众对于阿尔茨海默病的错误认知，会使疾病本身的危害及次生危害比我们所认为的严重得多。例如错过早期诊断治疗会造成患者身体功能衰竭；丧失生活能力，认知能力，不知冷暖饥饱，没有任何判断能力；此外，在阿尔茨海默病发展到晚期，可能出现极度衰竭，导致感染死亡的情况。
虽然近年来中国AD生态系统正在发生积极变化，但我国众多患者在记忆与思维能力出现明显衰退后，往往延迟较长时间才被确诊。目前，早期AD 就诊率28.6%，MCI就诊率仅为2.8%，95%的患者一经确诊即为中晚期。 根据研究，中度阿尔茨海默病患者的医疗成本大约是轻度患者的1.3倍，而重度患者的医疗成本则是轻度患者的2.1倍。
王莉指出，对于早期症状性阿尔茨海默病（因阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆）患者，新型淀粉样蛋白靶向治疗药物使用前需要确认存在β-淀粉样蛋白病理，适用人群明确。
近期，国家卫健委等15个部门联合印发《应对老年期痴呆国家行动计划（2024-2030）》，国家医保局也在积极推进长护险减轻病患及其家庭负担。
“越早发现和诊断患者，他们从新治疗中获益的可能性就越大。因此，我们需要继续构建和支持阿尔茨海默病早诊早治的诊疗生态系统，特别是基于生物标记物的诊断的可及和临床应用和标准化阿尔茨海默病诊疗体系、实现畅通的分级诊疗与转诊路径。” 王莉说。
药物研发难
鉴于阿尔茨海默病的发病机制尚未明晰，该领域长久以来被视为药物研发的“黑洞”所在，能够进入最后赛道冲刺终点的药物寥寥无几。这也使得长久以来，阿尔茨海默病的无药可救现状和广阔市场前景，被认为是药物研发界“皇冠上的明珠”。
曾有行业人士对21世纪经济报道记者表示：“全球范围内在阿尔茨海默病的创新药研发领域已经有100亿美元的投入。中枢神经方面的药物创新价值是被低估的，其市场价值高达千亿美元级别。”
《科学美国人》也曾刊文提到，阿尔茨海默病的药物研发被认为是所有药物研究中失败率最高的——99.6%，而癌症的药物研究失败率为81%。另据美国药物生产与研发协会数据，全球累计在阿尔茨海默病研发投入超6000亿美元，失败的临床药物超过300种，研发失败率超99%。全球各大药企如强生、罗氏、默沙东都曾在这一领域折戟。
举例来看，2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab的Ⅲ期临床试验宣告失败；2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab在大型Ⅲ期也以失败告终；2017年，默沙东宣布停止开发AD药物BACE抑制剂verubecestat；2018年，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestatⅡ/Ⅲ期临床试验。
“尽管100多年前已发现阿尔茨海默病，但其病因和发病机制至今仍未完全明确。 病理机制的不明确促使学术界探索了多种假说，诸如β-淀粉样蛋白沉积（Aβ）、tau蛋白的异常磷酸化、胆碱能假说以及神经免疫学假说等，这些纷繁复杂的理论无疑增加了新药靶点选择与开发的复杂性。”王莉说。
目前针对发病原理，学界主要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。但假说仅仅是假说，真正病因和发病机制还没确定，研发药企也是在摸着石头过河，而这也直接导致了药物研发成本激增，高失败概率也是意料之中。
不过，尽管研发难度大，但面对庞大的患者群体和巨大的用药市场需求，阿尔茨海默病仍是不少药企重点布局的赛道。
“在阿尔茨海默病领域，我们已经投入了80多亿美元，其中过去10年投入了50多亿美元，我们希望在未来10年里，通过及时的检测、准确的诊断和适当的治疗，最终早期干预阿尔茨海默病将成为现实。”王莉透露。
这背后也是由于，该市场规模足够具有吸引力。《2021 Pharm Exec50》文章显示，2020年全球阿尔茨海默病药物市场规模达到了230亿元，预计2026年将达到257亿元，年复合增长率为1.5%。
重大市场“诱惑”之下，必有前赴后继的入局者。除礼来之外，全球在进行相关研发的顶级药企不胜枚举，包括渤健、卫材、武田制药、默沙东、罗氏、辉瑞等。而在中国市场，绿谷制药、恒瑞医药、东阳光医药、海正药业、通化金马等均有布局。
推动药物可及
哪怕有药可用，可及性的问题也随后成为一大痛点，这也使得保险产品存在严重的滞后性，无法及时覆盖新药，造成研发与应用的断层。
根据贾建平教授团队在《Alzheimer's & Dementia》上发表的研究，2015年中国阿尔茨海默病患者的人均年花费为19144.36美元，社会经济负担总额达到1677.4亿美元。预计到2030年，我国阿尔茨海默病经济负担将达到2.54亿美元，而到2050年将达到9.12亿美元。
目前，由于市场缺少针对老年人的风险特征和健康需求定制的商业健康保险产品，保险专属不强、范围不广、供给不足，成为市场痛点。有券商医药行业分析师向21世纪经济报道记者透露，当前国家医保的基本原则是广覆盖、低保障、保基本。近年来，在顶层政策的推动下，更多确有需求的创新药品被及时纳入基本医保报销目录。但是，创新药品高昂的价格对医保基金的持续稳定运行形成较大挑战，大量高额创新药品的纳入也会增加医保基金的压力。因此很多新药、新材料可能因其价格较高，难以快速纳入保障范围。
“很多新药、新材料可能因其价格较高，难以快速纳入保障范围。民众对有效的新药品的需求与目前保障水平之间存在着一定的距离。从现实情况来看，创新药品与患者之间的距离或许远不止‘一公里’。要缩短双方之间的距离，仅仅依靠国家基本医保来承担这些大额甚至巨额的药品费用是远远不够的，仍需要多方力量共同分担。”该分析师说。
从药物价格来看，据卫材披露的消息，阿尔茨海默病创新药仑卡奈单抗国内定价为每瓶2508元[规格为200毫克（2毫升）/瓶]。此价格相比目前海南博鳌先行先试区的价格低四分之一，且与美国、日本的医保价格相当。根据患者体重的不同浮动，推荐剂量为10毫克每公斤体重，每两周使用一次。以此测算，一个体重为60千克的患者需要的药量为600毫克，约3瓶药物，单次使用花费约7500元，月治疗费用约为1.5万元，年治疗费用约18万元。礼来目前尚未披露多奈单抗注射液国内市场价格，但根据其在美国的定价，达到每瓶 695.65美元，年治疗费用达到32000美元。
此前，礼来中国总裁兼总经理德赫兰在接受媒体采访时也曾呼吁，亟需将针对阿尔茨海默病早期、直接针对病因并能显著延缓病情发展的创新药物纳入医保体系，以增进患者的药物可及性并减轻其经济负担。
王莉强调，当下，就阿尔茨海默病这一疾病而言，需要利用创新机制推动政策尽早实施，提升全社会疾病认知，建立老年期痴呆可防可治的共识；加强早期筛查机制的建设，推动诊疗流程的标准化与规范化，以构建一个全面、协同且连贯的老年期痴呆防控网络；并完善多层次保障体系，积极推动“银发经济”发展，切实降低患者和社会经济负担。
“当前可以为部分患有阿尔茨海默病的人们带来希望，并同时减轻社会负担。现在是时候调整我们的医疗系统为帮助患者在疾病进展的早期获得治疗，因为此时接受治疗可以为患者带来最大的潜在获益。”王莉说。
本文链接：直面99.6%研发失败率：全球药企如何在阿尔茨海默病市场“掘金”？http://www.sushuapos.com/show-9-39908-0.html
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