21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
全球GLP-1（胰高血糖素样肽-1）减肥药市场正迎来新一轮格局重塑。
4月17日，礼来公布了3期临床研究ACHIEVE-1的积极顶线结果，该研究评估了orforglipron对比安慰剂，在饮食控制和运动基础上血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。
据了解，Orforglipron是首个成功完成3期试验、对饮食或饮水不加以限制的口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。如果该药物未来获批，将成为该领域首个突破性口服药物。
礼来在GLP-1赛道实现突破性进展之际，辉瑞却因安全性问题终止了口服GLP-1药物Danuglipron的研发，这也标志着其在该赛道的再次失利。这一进一退的背后，也折射出GLP-1市场的白热化竞争与差异化布局的迫切性。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，GLP-1市场的竞争已进入“红海中的蓝海”阶段。礼来的突破与辉瑞的退场，揭示了差异化布局的重要性：唯有在剂型、靶点、适应症或安全性上找到独特价值，才能在这场资本与技术的盛宴中分得一杯羹。
一半海水，一半火焰
根据礼来方面披露的信息，Orforglipron是一种在研的、每日一次的口服小分子（非肽类）胰高血糖素样肽 – 1受体激动剂（GLP-1 RA）。该药物可在全天任何时间服用，对饮食或饮水不加以限制。该药物由中外制药（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）发现，并于2018年授权至礼来制药开发。
目前，礼来正在进行orforglipron用于治疗型糖尿病，以及用于肥胖或至少伴有一种体重相关合并症的超重成人进行体重管理的3期研究。此外，礼来还在研究orforglipron作为治疗肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在疗法。
Orforglipron的ACHIEVE 3期全球临床开发项目已招募了超过6,000名2型糖尿病患者入组5项全球注册试验。
此次披露的临床试验数据显示，在ACHIEVE项目的第一项3期临床试验中，orforglipron达到了主要终点，即在40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线平均降低 1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）。在关键次要终点，超过65%的患者接受最高剂量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病阈值。
在另一个关键次要终点，接受orforglipron的患者在最高剂量下平均减重7.3kg（7.9%）。
值得注意的是，在体重关键次要终点中，12mg和36mg剂量组显示出具有统计学意义的降低。具体而言，在体重降幅百分比方面，3mg组降低4.5%，12mg组降低5.8%，36mg组降低7.6%，安慰剂组降低1.7%；在体重降幅方面，3mg组降低4.2kg，12mg组降低5.2kg，36mg组降低7.2kg，安慰剂组降低1.5kg。
在安全性方面，ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1类药物一致。最常见的不良反应是胃肠道反应，通常为轻至中度。未观察到肝脏安全性信号。
基于此次临床结果数据，礼来方面披露，预计今年年底前将发布ACHIEVE研究3期临床试验项目的更多结果，以及orforglipron用于体重管理的ATTAIN 研究3期临床结果。预计将在今年年底前向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的上市申请，预计于2026年提交其用于治疗2型糖尿病的上市申请。
在礼来有效性、安全性均获得较好反响的同时，辉瑞安全性问题致口服赛道折戟。4月14日，辉瑞宣布终止开发口服GLP-1激动剂Danuglipron（PF-06882961），该药物此前正在研究用于慢性体重管理。这是辉瑞在GLP-1减重药上的再次折戟。此前，辉瑞先后叫停了Danuglipron（每日2次）、Lotiglipron 两项口服GLP-1制剂的研究。辉瑞公告显示，Danuglipron（每日1次，NCT06567327和NCT06568731）的剂量优化研究达到了关键的药代动力学目标，并根据早期对Danuglipron（每日2次）的研究，证实了一种制剂和剂量有可能在Ⅲ期临床测试中提供具有竞争力的疗效和耐受性。
但是，Danuglipron（每日1次）未能克服安全性问题。据悉，根据迄今为止入组的1400多例受试者数据，他们服用Danuglipron（每日1次）后发生肝酶升高的频率与其他GLP-1药物类似。不过，其中一项剂量优化研究中，1例无症状受试者发生了潜在的药物诱导性肝损伤，在停用Danuglipron后病情消退。
在审查了全部信息后，包括迄今为止Danuglipron的所有临床数据以及监管机构的最新意见，辉瑞决定终止开发该分子。
“辉瑞的失败凸显了口服小分子GLP-1研发的高风险。其Danuglipron因一例药物诱导性肝损伤病例终止开发，此前另一款口服药物Lotiglipron也因转氨酶升高问题被叫停。”前述分析师指出，辉瑞的退出为礼来、诺和诺德、阿斯利康等企业腾出竞争空间，但也警示行业：安全性是口服药物商业化的重要门槛。
从双雄争霸到百花齐放
目前，礼来的Orforglipron是首个完成III期研究的口服小分子GLP-1药物，其优势在于无需饮食限制、依从性高，且减重效果显著。除了该药物，礼来还布局了三靶点激动剂Retatrutide（减重24.2%）和长效剂型MariTide（每月一次给药），试图通过“多靶点+长效+口服”组合拳进一步扩大市场。
诺和诺德虽在口服剂型上稍显滞后，但其核心产品司美格鲁肽仍占据市场主导地位。诺和诺德公布的2024年财报数据显示，诺和诺德降糖用司美格鲁肽注射液Ozempic销售额为1203.42亿丹麦克朗（174.66亿美元），同比增长26%；口服司美格鲁肽片Rybelsus销售额为233.01亿丹麦克朗（33.82亿美元），同比增长26%；减肥用司美格鲁肽注射液Wegovy实现销售额为582.06亿丹麦克朗（84.48亿美元），同比增长86%。
总体而言，三款司美格鲁肽产品全年合计收入达到了2018.49亿丹麦克朗，折合292.96亿美元，相较于2023年的1458.11亿丹麦克朗（212.01亿美元），实现了显著增长。从国内数据观察，诺和诺德公司全年业绩实现了13%的同比增长，总额达到185.01亿丹麦克朗（折合26.85亿美元），其中用于治疗糖尿病的GLP-1药物的表现尤为亮眼，贡献了72.48亿丹麦克朗（折合10.52亿美元），同比增长率高达19%。
为应对当前竞争，诺和诺德也宣布斥资超百亿美元扩建产能，并探索司美格鲁肽在心血管疾病等适应症的扩展，试图以“存量市场+新适应症”维持增长。
在进口药抢占先机，国产药也蓄势待发。国产GLP-1药物中，当前尽管仅有仁会生物的贝那鲁肽和华东医药的利拉鲁肽获批减重适应症，但信达生物的玛仕度肽（双靶点）、恒瑞医药的HRS9531（双靶点）等已进入III期临床，预计2025-2026年密集上市。
不过，也有药企高管对21世纪经济报道记者直言：就目前而言，所有已上市的药物虽然能够为市场带来新鲜因素，但都很难对诺和诺德和礼来两大巨头构成颠覆性的威胁，这是由两大巨头长期经营的市场局面和构建的技术壁垒所决定的。当下司美格鲁肽和替尔泊肽最具竞争力的潜在对手主要为国产在研的多靶点药物。
这也意味着，GLP-1赛道已从“单靶点注射剂”的单一竞争，演变为“口服+多靶点+适应症扩展”的多维战争。例如，信达生物的玛仕度肽（GLP-1R/GCGR双靶点）减重效果优于单靶点药物，恒瑞医药则布局了口服小分子HRS-7535。此外，华东医药、联邦制药等企业探索三靶点药物，试图复制礼来Retatrutide的成功路径。
此外，恒瑞医药以超60亿美元授权三款GLP-1药物海外权益，信达生物、先为达生物等也通过授权合作进入韩国等市场，借助海外渠道加速商业化，旨在扩大市场份额。
弗若斯特沙利文预测，2031年全球减肥药市场规模将达371亿美元，中国有望超378亿元。
“对于国产GLP-1药物而言，最大的优势往往在于性价比和对于本地市场的适应，然而，在性价比优势方面，随着获批药品数量的逐渐上升， GLP-1药物整体价格或将下降。”上述高管指出，届时性价比优势将被削弱，除药物疗效、依从性等临床方面外，在品牌形象和营销渠道等商业化角度诺和诺德和礼来两大巨头具有较高的护城河，国产厂商依然面对着较为严峻的挑战。
从PD-1的市场发展历史中可以看出当某个靶点的药物爆火后，无数药企蜂拥而至，开启快速跟随模式。作为当前的热点方向，GLP-1药物已然受到来自国内外生物制药企业的重点关注和投入，最终的结果可能将从创新战变成成本战。
作为降糖和减重药物，GLP-1药物具有明确的量化指标，因此最终可能会出现疗效、性价比、依从性等方面最具优势的几家企业脱颖而出，成为市场的主导者。但对大多数企业来说，这种同质化竞争可能带来一定的压力，甚至有可能经历生存考验。然而，从产品生命周期的角度而言，这种竞争又是一种必然，对科技创新、产业链的完善都有所帮助，最终传到消费者身上使患者受益。
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