近日，中山大学中山眼科中心教授李轶擎/卓业鸿团队成功揭示了唾液酸化在视网膜神经节细胞（RGC）存活与轴突再生中的关键作用。该研究表明，靶向提高RGC的唾液酸化水平，能够促使小胶质细胞向稳态表型转变，显著提升非αRGC的存活率，并促进其轴突再生，为基于糖基化修饰调控的视神经保护策略提供了崭新的见解。相关研究成果发表于《神经炎症杂志》。
青光眼是全球主要的不可逆致盲眼病之一，早期往往没有明显症状，但一旦发病，视神经——这条连接眼睛和大脑的“信息高速公路”——便会逐渐受损，最终导致视力丧失。遗憾的是，视神经损伤后几乎无法自行再生，这也是青光眼等视神经损伤性疾病难以治愈的核心原因。RGC是眼睛里至关重要的神经细胞，是视觉信号由眼睛传递至脑的唯一输出通路。有趣的是，RGC并非一种“统一”的细胞，它们具有高度异质性。不同亚型的RGC在遭受损伤后，展现出截然不同的存活能力。其中，αRGC展现出较强的抗损伤能力和再生能力，深入理解这些细胞为何如此“顽强”，对于开发其他亚型RGC的保护策略至关重要。
过表达St6gal1增强唾液酸化提高non-αRGC存活率及促进轴突再生。研究团队供图在神经系统中，小胶质细胞承担着“清道夫”的角色。当神经元死亡后，它们会及时清除残骸，维持环境稳定。但问题在于，有些神经元在受损后虽处于应激状态，但尚未真正死亡，却可能被小胶质细胞提前“吞噬”，这种现象被称为“吞噬性死亡”。在视神经损伤中，小胶质细胞的作用可谓“敌友难分”。它们履行清道夫职责，及时清除已经死亡的RGC；然而，这种吞噬也可能变得“不分青红皂白”，将邻近仍有存活能力的RGC一并吞噬，反而加剧了神经元的丧失，推动疾病进展。
研究发现，小胶质细胞的这种吞噬行为受细胞表面“Eat me”（促吞噬）与“Don’t eat me”（抗吞噬）信号的精确调控。其中，关键的抗吞噬信号之一，便来自神经元表面的唾液酸修饰，它像一层“隐形衣”，帮助神经元避免被小胶质细胞误伤。唾液酸化是一种由唾液酸转移酶介导的关键翻译后修饰过程，该过程催化唾液酸添加至糖蛋白末端，进而调节细胞间的相互作用以及免疫逃逸。研究团队推测，αRGC较高的存活率可能源于其对小胶质细胞清除的抵抗能力，这种抵抗或许是通过增强“Don’t eat me”信号，使这些神经元不易受到活化小胶质细胞的攻击和吞噬。
深入研究发现，在视神经损伤后，视网膜唾液酸转移酶ST6Gal1的表达以及介导的α2,6-唾液酸化水平整体下降。然而，与其他亚型相比，αRGC却能够在损伤应激下相对稳定地维持较高水平的 ST6Gal1 表达。进一步实验表明，正是这种持续的高唾液酸化状态，构成了αRGC在逆境中更具“韧性”的重要分子基础，是其生存优势的关键因素之一。
在此基础上，研究团队利用腺相关病毒在整体RGC中调控唾液酸化水平。结果显示，当唾液酸化水平被提高后，原本更为脆弱的non-αRGC存活率显著上升，其抗损伤能力明显增强。与此同时，高唾液酸化状态还能调节小胶质细胞由活化、吞噬倾向向稳态表型转变，从而减少其对受损但仍可存活RGC的过度吞噬，并显著促进视神经轴突再生。
该研究不仅揭示了视神经损伤后ST6Gal1的动态变化规律，更从机制层面解释了αRGC为何“更耐受”——其背后依赖的是更强的唾液酸化保护屏障。通过增强唾液酸化能够缩小RGC亚型之间的生存差异，并在多种模拟青光眼的损伤模型中展现出广泛的神经保护作用，并显著促进视神经再生。这一发现为基于糖基化调控的视神经保护策略提供了新的理论依据，并为青光眼等视神经损伤性眼病的治疗开辟了新的方向。
相关论文信息：https://doi.org/10.1186/s12974-026-03736-z
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