大脑是人体最复杂的器官。大脑发育有哪些未知的规律？下丘脑如何发育出多样化的神经元？神经干细胞之间是否存在“竞争”？孤独症患者的社交障碍能否在大动物模型上系统重现？这些困扰科学界多年的问题，正被一支来自中国科学院遗传与发育生物学研究所（以下简称遗传发育所）的团队逐一破解。
从酝酿到组建，这支由6名中青年科学家组成的团队用了近10年时间。2019年，他们获得国家自然科学基金创新研究群体项目（以下简称创新研究群体项目）的支持。如今，该项目通过结题验收，产出了一系列具有国际影响力的原创成果。
“基础研究做得好、聚焦前沿，会对将来的应用研究产生重大影响。”该创新研究群体项目学术带头人、遗传发育所研究员许执恒告诉《中国科学报》，“我们不能光喊口号，要做出真正国际认可、能写进教科书的重要工作。”
团队成员合影，从左至右依次为刘佳佳、张永清、许执恒、吴青峰、郭伟翔。受访者供图从“单兵作战”到“集团冲锋”
“发育领域的‘国家队’”，这是许执恒对团队的定位。
2019年之前，许执恒、张永清、刘佳佳、丁梅、郭伟翔、吴青峰6名研究员虽然同在遗传发育所分子发育生物学国家重点实验室，但各自的研究方向相对独立。许执恒致力于小头畸形研究，郭伟翔研究成年神经发生，吴青峰则专注于下丘脑发育……他们意识到，大脑发育是一个极其复杂的过程，涉及神经干细胞增殖、分化、神经迁移与神经网络形成等多个环节，任何一个环节出错都可能导致疾病。单打独斗很难取得系统性突破。
“我们6个人长期合作，知根知底。”许执恒说，“大家的专业涵盖了神经生物学、发育生物学、（光/化学）遗传学、分子生物学、细胞生物学和生物信息学等多个领域，互补性很强。”
事实上，早在申请创新研究群体项目前，这个团队就已经开始“抱团”。他们共同指导研究生，联合开展国家科研项目，已合作发表多篇论文。这种天然的互补性，为他们申请创新研究群体项目奠定了基础。
2019年，许执恒作为学术带头人，带领团队申请创新研究群体项目，并获得资助。
在许执恒看来，团队的竞争力源于长期积累。申请前的5年，他们以通讯作者身份在《细胞》《自然》《科学》及其子刊上发表了20多篇论文。“在全世界范围内，我们这个团队在神经发育，尤其是相关疾病研究领域名列前茅。”
创新研究群体项目的支持让这支队伍从“物理聚合”走向了“化学反应”。“创新研究群体项目支持我们相对长期稳定地开展研究，不用频繁申请小额经费，可以沉下心来攻克难题。”许执恒说，更重要的是，创新研究群体项目鼓励跨学科合作，为团队成员提供了自由探索的空间。
许执恒特别提到了对年轻人才的支持。他在国外参加学术会议时看到郭伟翔的会议海报后，帮助他回国进入遗传发育所工作。吴青峰回国找工作时，博士后期间的研究工作还没有发表论文。“我和他聊过之后，觉得这个年轻人很有想法、非常肯干，潜力巨大。我们就打破常规把他招进来了。”如今，吴青峰和郭伟翔成为团队产出最高的两位成员。而吴青峰已成长为国内该领域的领军人才，获得了青年科学基金项目（A类）资助，并担任遗传发育所副所长。
改写教科书的发现
大脑是人体最复杂的器官。下丘脑虽然只有花生米大小，却掌管着体温调节、进食和内分泌等生命活动。然而，下丘脑的神经元如何发育、如何实现多样化，长期以来一直是科学界的“黑箱”。
吴青峰在这一领域取得了突破。他利用单细胞测序和谱系追踪技术，绘制了下丘脑的动态发育图谱，发现神经干细胞并非“一锅粥”式地产生神经元，而是像瀑布一样逐级放大——从神经干细胞到中间前体细胞，再到新生神经元，最后分化成多种肽能神经元。这就是下丘脑发育的“级联放大模型”。
“专门做下丘脑发育研究的新西兰奥塔哥大学教授Dave Grattan专程来中国，找吴青峰合作。”许执恒说。
另一个让人意想不到的发现是，神经干细胞之间也存在“生存竞争”。吴青峰团队利用基因嵌合体和克隆分析技术发现，小鼠大脑中存在神经干细胞的竞争，竞争力强的细胞会胜出，失败者则会死亡。他们找到了两个关键因子，并开发了评估干细胞竞争力的“失败者特征评分系统”。当消除这种竞争时，小鼠的大脑容量会显著变大。“这是第一次有人提出神经干细胞之间存在竞争，并揭示其生理作用。”许执恒介绍。
郭伟翔则是国内成年神经发生研究的高水平学者。他的一系列有国际影响力的工作颠覆了人们对神经干细胞的认知。例如，他发现海马体中的成体神经干细胞并非千篇一律，而是分为两个亚群，前者增殖活跃，后者相对静止，在应对环境刺激和衰老时表现也截然不同。
特别值得一提的是，郭伟翔团队还揭示了乳酸调控成体海马神经发生的新机制。他们发现，乳酸可以通过组蛋白乳酸化修饰，影响神经干细胞的增殖。“运动之所以能提高学习记忆，可能与此有关。”许执恒解释。
下丘脑发育的“级联放大”、神经干细胞的“生存竞争”、成年神经发生的精细调控……这些基础研究正在改写教科书。
为脑疾病寻找新模型
基础研究的终极目标之一是服务于人类健康。在创新研究群体项目的支持下，团队将目光投向了脑发育相关疾病，并在动物模型构建与机制研究上取得了突破。
2015年至2017年，寨卡病毒在南美洲暴发，新生儿小头畸形病例增加20多倍。许执恒团队与国内外同行合作，迅速建立了小鼠感染模型，揭示了寨卡病毒导致小头畸形的多重机制。他们发现，病毒会扰乱大脑中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢，而补充NAD+或烟酰胺核苷可以显著减少神经元死亡，增加皮层厚度。
“我们不但提供了全面的多组学数据资源，还提出了代谢干预的治疗策略。”许执恒说。
孤独症是团队的另一个研究重点。目前，中国有超过1000万孤独症患者。团队解析了多个孤独症相关基因的致病机制，他们发现SH3RF2基因突变会破坏大脑纹状体的左右偏侧化，导致孤独症行为。这是首次从分子层面揭示大脑偏侧化的维持机制，为理解孤独症的神经基础提供了新视角。
同时，张永清团队利用基因编辑技术CRISPR/Cas9在国际上首次构建了孤独症家犬模型。
“小鼠的社交行为相对简单，而狗与人类关系密切，社交行为丰富，是研究孤独症更理想的模型。”许执恒解释。
研究发现，Shank3基因突变犬表现出典型的孤独症样症状，例如社交回避、紧张焦虑，尾巴下垂夹于两股之间，压力激素皮质醇水平显著升高。同时，这些犬在与人类互动时，大脑电信号的同步性出现缺陷，而致幻剂麦角酸二乙酰胺（LSD）可以显著改善这一异常。
“这是第一次揭示人与犬跨物种社交互动的神经机制。”许执恒说。
此外，团队还揭示了颅咽管瘤的细胞起源，构建了动物模型，并通过筛选3100多种化合物发现苯磺酸氨氯地平具有显著疗效，且安全性良好。该研究还揭示了一个全新机制：肿瘤细胞能够通过劫持下丘脑神经元的信号传递来促进自身生长。
基础研究的使命与未来
在许执恒看来，基础研究的使命有两个层面。
“首先是做出真正得到国际认可、能写进教科书的重要工作。”许执恒说，“我们把基础研究搞上去了，自然会推动后面的转化和应用。”
“第二个层面则是把工作和疾病联系起来。”许执恒说，“搞清楚正常脑发育的规律，才知道疾病为什么会发生，才能找到治疗的方法。”
团队正是在践行这一理念。吴青峰在解析下丘脑发育机制的过程中，意外发现了颅咽管瘤的细胞起源，进而筛选出潜在的治疗药物。郭伟翔在成年神经发生研究中，发现了乳酸对昼夜节律的调控作用，为理解神经精神疾病提供了新视角。许执恒在寨卡病毒研究中提出的代谢干预策略，在随后的新冠病毒感染治疗、康复中得到了验证和应用。
“基础研究不能急功近利。”许执恒说，“创新研究群体项目给了我们长期稳定的支持，让我们能沉下心来，做真正有影响力的工作。”
在创新研究群体项目支持下，这支团队在国际主流期刊上发表了80多篇论文，申请专利3项，培养了一大批优秀青年人才。团队成员中，1人获得国家青年科学基金项目（A类）资助，多名研究生获得中国科学院优秀博士学位论文、院长奖等荣誉，有多个毕业生建立独立的实验室。
如今，这支团队开启了新的征程。他们正在将研究成果向临床应用转化，先后与天坛医院、宣武医院和浙江大学附属二院等合作，准备开展研究者发起的临床研究。揭示大脑发育的基本规律、探索脑疾病的治疗策略，这支科研团队始终走在通往科学前沿的道路上。
“科研是一场没有终点的长跑。”许执恒说，“创新研究群体项目的支持让我们有机会向全世界证明，中国科学家完全有能力在神经发育这一前沿领域做出先进成果。未来，我们希望能把这些基础研究的突破真正转化为造福患者的手段，为健康中国贡献一份力量。”
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