“虽然分子生物学技术在准确性、灵敏度、检测周期等方面不断突破进步，极大地推动了临床诊断的发展，但传统细胞遗传学染色体核型（传统核型）分析技术至今还在广泛使用、进化迭代。其主要原因是现有技术成本太高，难以推广，并且还不能完全覆盖传统核型分析的检测范围。”中华医学会生殖医学分会前主任委员、郑州大学第一附属医院生殖医学中心主任医师孙莹璞透露，近期该团队联合相关机构研发了新型分子核型技术（MoKa）），有望在可控的成本下实现并超越传统核型分析的检测性能。
孙莹璞（受访者供图）
传统核型分析存在局限性
传统核型分析是一种用于检查染色体数目和结构异常的细胞遗传学技术，已成为广泛认可的临床诊断工具。它涉及细胞培养、染色体制备、显带染色、显微镜检查和分析等步骤。
“由于细胞培养的样本必须为活细胞，且存在培养失败的风险，在样本运输和处理上要求较高。并且传统核型结果的判读依赖形态学观察，尽管有AI技术的辅助，仍可能存在误判、漏判的情况，导致小于5 Mb的染色体异常无法检出，或条带过于相似的易位被漏检。此外，该技术操作步骤繁琐，时间周期相对较长。”孙莹璞指出了目前传统核型分析的局限性。
可喜的是，分子生物学方法在一定程度上补充了传统核型分析的局限性，特别在细胞遗传学领域得以应用并大放异彩。其代表性技术包括染色体微阵列分析 （CMA）和低深度全基因组测序（CNV-seq），并获得多篇国内外共识支持，逐渐成为许多领域的常规检测项目。
需要指出的是，这些技术目前仅作为传统核型分析的补充技术存在，虽然可以检测到比传统核型分析更小的拷贝数变异（CNV）和杂合性缺失（LOH），但仍然无法检测平衡易位、倒位和插入这一类染色体结构变异。
“不过，在不需重点关注这类变异，如流产物检测的情况下，这些技术可以替代传统核型分析。但对于产前诊断、辅助生殖前的遗传学筛查，传统核型分析还是必不可少的检测手段。”孙莹璞说。
新型分子核型有独特优势
临床医学从未停止对新技术开发和应用的探索。采访中，记者了解到，孙莹璞团队和亿康医学研发团队尝试使用Hi-C技术来解决染色体结构变异检测的问题，并获得了理想的临床效果。
据了解，Hi-C 是一种分子细胞遗传学技术，用于研究染色质的三维结构和染色体相互作用，其原理是交联染色质、打断 DNA、连接相邻 DNA 片段，捕获连接片段，构建文库，然后通过二代测序技术分析并识别这些有意义的连接片段。通过分析这些连接片段，可确定染色体上不同区域的相互作用关系。
“Hi-C技术由来已久，但应用场景并不多。我们在研究中发现其在基因调控研究、基因组拼装等领域有独特的优势，并创新地应用于基因组结构变异检测。”孙莹璞表示。
在具体研究过程中，双方研发团队首先在方法学建立阶段，使用了51例传统核型分析明确异常，以及10例存在拷贝数异常的临床样本，回顾性地使用新型分子核型技术进行检测。结果发现，新技术可检出51例临床样本已确认的核型异常及拷贝数异常，且在其中23例平衡易位样本中额外检出5例复杂性易位和1例隐匿性易位。
“这证明了新型分子核型技术在临床检测方向的应用价值。”孙莹璞说。
随后，研究团队扩大了测试样本，入组了多例存在复发性流产、反复胎停等症状的患者。结果显示，在9例传统核型分析不明确的样本中，4例为复杂性染色体结构变异，3例结果更加精准，且在其中发现了3例拷贝数异常。并且，还在32例传统核型分析阴性的样本中，检出了7例染色体结构变异、8例拷贝数变异。
“新型分子核型技术解决了传统核型分析的局限性，并可同时完成CNV的检测和构建单体型，筛查更加全面、准确，同时减少需要PGT阻断的平衡易位患者的检查费用和检测时间。”孙莹璞认为，该技术的临床应用将进一步优化实验条件和生物信息算法，周期更短、成本更低，必将在更多领域发挥重要价值。
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