近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员熊晓犁团队与广州国家实验室研究员陈新文团队合作，在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助下，研究揭示了正黏病毒科Thogoto病毒的RNA转录和复制机制。相关成果发表于《自然-通讯》。
THOV 聚合酶在RNA合成过程中呈现不同的构象。研究团队供图
RNA的转录和复制是RNA病毒生命周期中至关重要的步骤。然而，这些过程受到宿主细胞的严格监控。Thogoto virus是正粘病毒家族中的一个重要的属。其成员以多种蜱虫为载体，有证据显示该属病毒能够较为高效地跨种感染多种哺乳动物。有研究表明，Thogoto virus属最早发现的成员-Thogoto病毒（THOV）转录的mRNA虽然具有帽子结构但缺少流感病毒中由帽子抢夺机制引入的10-14核苷酸长的异源5'序列，这使得其RNA转录机制存在谜团。
该研究中，通过单颗粒冷冻电镜技术，研究人员捕获了THOV聚合酶在RNA合成过程中的十个不同的构象。这些结构重现了THOV?RNA聚合酶在RNA转录和复制过程中的结构细节与多样的构象变化。重要的是，这些结构显示THOV聚合酶可以分别以有帽和无帽的二核苷酸引物启动RNA转录和复制。
结合THOV聚合酶的帽子结合和核酸内切酶结构域没有活性的现象，研究发现提示，THOV聚合酶的帽子抢夺机制可能是非工作的，THOV可能利用细胞产生的有帽二核苷酸作为引物启动mRNA的转录合成。这些发现与流感病毒聚合酶帽子抢夺机制依赖的mRNA转录机制形成了鲜明对比。
正黏病毒聚合酶也需要合成无帽的RNA产物进行病毒RNA基因组的复制。宿主因子酸性核蛋白-ANP32已被证明在流感病毒的RNA复制过程中介导聚合酶形成一种非对称聚合酶二聚体，其中一个聚合酶用于合成产物RNA，而另一个聚合酶用于接收产物RNA。因此ANP32对流感的RNA复制过程至关重要。
该研究却发现，THOV聚合酶仅进行产物RNA合成便能诱导聚合酶构象改变形成不对称二聚体，不需任何宿主因子的介导。这也与流感病毒聚合酶的RNA合成机制形成鲜明对比。通过系列生化和细胞实验，研究人员确认了与流感病毒不同，THOV聚合酶的RNA合成在人细胞中对宿主因子ANP32A/B/E的依赖性很弱，可能是其能够较为高效地跨种感染多种哺乳动物的原因之一。
该研究从结构、生化和细胞活性层面，展示了THOV聚合酶在RNA合成和宿主因子利用方面相对于流感病毒的独特性。其对宿主因子ANP32的弱依赖性一定程度地解释了Thogotovirus属较广的感染谱，推进了对流感病毒等正黏病毒跨种传播分子机制的理解。
论文共同通讯作者熊晓犁表示，其研究扩展了现有的主要从流感病毒研究中建立的正粘病毒RNA合成机制，有助于归纳这类重要病毒的RNA合成共性机制，为后续广谱抗病毒药物的开发提供信息。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48848-3
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