蛋白-蛋白相互作用（PPI）参与信号转导、结构组装以及细胞周期调控等过程。PPI的失衡或异常可直接引发癌症、神经退行性病变及自身免疫病等一系列疾病。传统的PPI抑制剂开发受限于界面平坦、亲和力低等问题，难以快速获得高活性、高选择性的PPI先导化合物。目前，其药物化学优化是相关研究的难点。
针对上述问题，中国科学院上海药物研究所研究员罗成、周兵、陈奕团队联合华东师范大学研究员陈示洁，提出“强支点占据-杠杆干扰”（FOLP）的PPI先导化合物设计策略。该策略将已知高亲和力片段作为“支点”稳固锚定正构口袋，并利用分子模拟技术设计“杠杆”伸入邻近的互作界面处潜在变构口袋，以扰动互作界面，快速获得高活性PPI抑制剂，从而实现撬动PPI且破坏PPI的目的。
研究人员针对PPI抑制剂设计耗时低效、难以快速获得高活性先导化合物的问题，提出FOLP新策略并以CDK2-Cyclin A2为模型完成其概念验证。研究通过分子动力学模拟和基于深度学习的口袋发现工具PocketMiner，确定CDK2的A-loop位置存在潜在的变构口袋。同时，研究以泛CDK抑制剂AT7519为“支点”向A-loop口袋延伸杠杆，快速合成并筛选出nM级PPI抑制剂LC-K2CAin-3（IC50 = 32.1nM）。进一步，X射线衍射复合物晶体结构和氢氘交换质谱数据证实，该化合物可稳定A-loop，并将CDK2锁定在不利于与Cyclin A2结合的构象，继而瓦解其蛋白-蛋白相互作用。最终，LC-K2CAin-3在CDK2高表达的黑色素瘤细胞中通过选择性破坏CDK2与Cyclin A2相互作用，诱导G2/M期阻滞与细胞凋亡，进而证实其具备抗肿瘤潜力。
该策略为PPI领域研究提供了新的概念和方法，且该工作流程和理论依据有助于其他PPI调控剂的进一步开发。
近期，相关研究成果以Fulcrum Occupancy–Leverage Perturbation Strategy Enables Rapid Discovery of Potent CDK2–Cyclin A2 Interaction Inhibitors为题，发表在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部等的支持。
论文链接
传统蛋白-蛋白相互作用设计策略与“强支点占据-杠杆干扰”策略的优劣比较
CDK2-Cyclin A2互作抑制剂LC-K2CAin-3的活性表征与结构基础解析
近日，习近平总书记给中国国际大学生创新大赛参赛学生代表回信，对他们予以亲切勉励并提出殷切希望，在广大高校师生中引发强烈反响。大家纷纷表示，将矢志不渝地投身创新实践，勇担时代使命，在中国式现代化的广阔天地中更好 当地时间10月29日至30日，二十国集团（G20）教育部长会议在巴西福塔莱萨召开。会议围绕数字教育平台和课程资源建设、教育工作者能力建设、学校—社区联动倡议等议题进行讨论。教育部副部长陈杰出席会议并发言。 陈 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 周洪松 通讯员 马利）秋韵正浓时，河北保定市满城区早慧幼儿园里喜气满园，一场别开生面的“二十四节气中医智慧健康教育分享活动”于近日举行。满城区教体局于今 中国教育新闻网讯（记者 庄元）思政有“新意”，育人有活力。在枫叶红遍硕果盈枝的时节，少年儿童科技创享思政课在北京大学附属小学开讲。11月6日，来自航空航天、国防科技、自然资源、气象科学领域的 “师傅，您给讲讲一架无人机的留空时间是如何计算的？”“师傅，在热压舱参数的设置上还有几个问题想跟您探讨一下。”在石家庄信息工程职业学院“河北省垂直起降固定翼无人机技术与应用工程研究中 当前班级育人工作遇到的挑战 受经济社会发展诸多因素影响，中小学生心理健康状况堪忧。中国科学院心理研究所发布的《中国国民心理健康发展报告（2021—2022）》显示，青少年群体抑郁风险高于成年人 。本文链接：科研人员发展蛋白-蛋白相互作用先导化合物开发新策略http://www.sushuapos.com/show-12-1650-0.html
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