近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永团队针对溴结构域家族蛋白抑制剂选择性难题，报道了一种在急性髓系白血病治疗中具有显著疗效的溴结构域蛋白9（BRD9）选择性抑制剂Y22073，为急性髓系白血病精准治疗提供了新的解决方案。
溴结构域蛋白9（BRD9）是哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物家族中ncBAF的核心组分。BRD9是目前癌症中频发突变的表观遗传调控复合物。BRD9通过特异性识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸，招募转录复合物并介导下游转录调控与靶基因的表达。BRD9在急性髓系白血病等癌症中发挥表观遗传调控功能，成为抗肿瘤药物研发的新靶点。但是，现有BRD9抑制剂在急性髓系白血病治疗中未展现显著的体内外疗效，制约了其临床转化潜力。
针对溴结构域家族蛋白结构高度相似导致的抑制剂选择性难题，科研团队通过优势骨架化合物库筛选、晶体结构解析以及基于结构的药物设计，开发出可用于急性髓系白血病治疗的新型BRD9选择性溴结构域抑制剂Y22073。该团队在基于结构活性关系的优化策略中发现，咪唑类化合物具有优异的体外抗增殖活性。通过X射线晶体结构解析，团队捕捉到BRD9的ZA通道的独特“可调控开关”——Phe163翻转开关。抑制剂中关键的咪唑药效基团能够诱导BRD9蛋白的Phe163残基翻转，并与其形成稳定的π-π相互作用。其他溴结构域中对应位置的残基无法与咪唑基形成有效相互作用，证明该机制的特异性。这一分子层面的发现提升了化合物的体外活性，使得Y22073成为首个在急性髓系白血病模型中展现出明确疾病表型干预能力的BRD9抑制剂。同时，团队采用这一修饰策略对现有BRD9抑制剂进行结构改造。结果表明，经此策略修饰后，化合物的体外活性得到提升，证实咪唑基团可通过调控Phe163开关，在活性提升方面发挥作用。Y22073表现出良好的溴结构域选择性、代谢稳定性、溶解性，兼具理想的药代动力学特性，在MV4-11异种移植小鼠模型中表现出口服抗肿瘤效果，且无明显毒性。
Y22073具有优异的体外活性、体内疗效和成药性特征，可作为具有First-in-Class潜力的BRD9溴结构域选择性抑制剂，为急性髓系白血病的靶向治疗提供具有临床转化价值的新型候选药物。
相关研究成果发表在《药物学报》（Acta Pharmaceutica Sinica B）上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院相关项目等的支持。
论文链接
BRD9抑制剂Y22073可作为候选化合物，用于急性髓系白血病治疗
金属表面超疏水在自清洁、防腐、减阻和防冰等领域具有潜在的应用价值。当前，金属表面超疏水性能的实现依赖于传统的二元协同设计思想，即在材料表面制作微/纳米结构，进而采用低表面能有机物进行修饰。这种依靠粘附 实现“教育链、人才链、产业链、创新链”在纵向上内部融通，在横向上相互打通，无疑是今后一段时间内，我国职业教育的主要改革方向 近日，中共中央、国务院印发《关于深化产业工人队伍建设改 11月14日，第九届安徽省智慧家设计集成职业技能竞赛信息通信网络终端维修员赛项在芜湖市繁昌区芜湖机械工程学校开赛，来自安徽省各地近20名职教学生参加了学生组比赛。近年来，安徽省高度重视职业 《中华人民共和国学前教育法》（以下简称学前教育法）第七章详细规定了各级政府及有关部门对学前教育在安全管理、收费管理、经费预算、督导问责、质量评估、信息公开等方面的监管责任，为解决实践 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 任朝霞）11月11日，以“AI for Science双螺旋引擎驱动科研新范式”为主题的2024科学智能创新论坛在复旦大学枫林校区举行。论坛上，上海科学智能研究院（简称“上智 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 任朝霞 通讯员 袁圆）“我们创作的作品名称叫《古韵新景》，是由笔挂、笔山、镇纸、砚台组成的文房四宝。”10月27日，2024年世界职业院校技能大赛总决赛争夺赛高 。本文链接：溴结构域蛋白9选择性抑制剂研究获进展http://www.sushuapos.com/show-12-1696-0.html
声明：本网站为非营利性网站，本网页内容由互联网博主自发贡献，不代表本站观点，本站不承担任何法律责任。天上不会到馅饼，请大家谨防诈骗！若有侵权等问题请及时与本网联系，我们将在第一时间删除处理。