伴随着衰老过程，人类患癌症风险上升。普遍认为，个体衰老进程导致DNA损伤和原癌基因激活，进而诱导细胞发生癌前病变。有研究提出，免疫衰老是衰老个体共有的生理现象。免疫衰老是伴随年龄增长出现的免疫系统的退行性改变，是导致个体“免疫力”下降进而诱发包括肿瘤等疾病的关键原因。其中，T细胞是机体重要的免疫细胞之一，尤其是CD8+ T细胞作为抗肿瘤免疫的一线细胞，在识别抗原后能够直接杀伤肿瘤细胞，在肿瘤免疫治疗中发挥调控作用。而衰老如何影响CD8+ T细胞的功能及其介导的抗肿瘤效应机制尚不明确。
11月26日，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究组等在《自然-衰老》（Nature Aging）上在线发表了题为Age-related decline in CD8+ tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity的研究论文。
为探讨衰老个体来源CD8+ T细胞的内在调控机制，该研究分选年轻个体和衰老个体来源的CD8+T细胞过继转移到Rag1-/-小鼠体内并诱导皮下肿瘤。进而，研究对肿瘤浸润的CD8+T细胞进行单细胞测序分析发现，衰老组的TRM细胞浸润减少。研究推测，衰老个体来源的CD8+ T细胞其向TRM细胞分化的能力受到抑制。这一推测通过体外分化实验得到验证。
进一步，为剖析衰老导致TRM分化受到抑制的分子机制，该研究通过多因素基因筛选发现，在老年个体来源CD8+ T细胞中，E3泛素连接酶BFAR的高表达会抑制TRM细胞的产生；在机制方面，E3泛素连接酶BFAR可通过直接介导去泛素化酶USP39的泛素化并使其活化，促进USP39对JAK2的去泛素化，抑制细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路的激活，导致TRM的分化的降低及其介导的机体抗肿瘤免疫反应的缺陷。特异性在CD8+ T细胞中敲除BFAR基因促进其在肿瘤微环境中向TRM的分化，进而增强其抗肿瘤的免疫功能。
鉴于BFAR的上述功能，该研究利用高通量药物筛选平台结合体外细胞功能实验分析，筛选获得特异性靶向BFAR的小分子抑制剂iBFAR2。体外和体内实验证明，该小分子抑制剂可模拟BFAR敲除的表型，可促进CD8+ T细胞在肿瘤微环境中向TRM的分化，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫功能，恢复老年个体来源的CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫功能。
研究发现，小分子抑制剂iBFAR2可增加PD-1抗体介导的免疫治疗敏感性，降低高剂量PD-1抗体引起的系统性炎症的副作用。iBFAR2可抑制PD-1抗体不响应肿瘤的生长。由此可见，靶向BFAR可以促进老年个体的抗肿瘤免疫应答，可以增敏PD-1抗体的肿瘤免疫治疗效果，为临床PD-1抗体不响应患者的肿瘤免疫治疗提供新策略。
这一研究揭示了衰老影响机体CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应的作用和分子机理，对衰老个体和PD-1抗体治疗不响应患者的肿瘤免疫防御能力缺陷的机制研究作了补充。BFAR作为衰老调控的关键靶点，提示其对临床老年患者肿瘤免疫治疗具有重要意义。
研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会和中国科学院的支持。该工作由营养与健康所、中国科学院上海药物研究所、上海市胸科医院、河北工程大学合作完成。
论文链接
衰老抑制CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫模式图
11月13日，教育部召开学习贯彻落实习近平总书记给中国国际大学生创新大赛参赛学生代表重要回信精神座谈会。教育部党组书记、部长怀进鹏出席会议并讲话。教育部党组成员、副部长吴岩主持会议。 怀进鹏指出，习近平 当地时间10月31日至11月1日，2024年全球教育会议在巴西福塔莱萨召开。会议围绕“科学、技术、创新与数字变革”和“高等教育的公平机会、质量和流动性”等议题进行讨论。教育部副部长、中国联合国教科文组织全国委 2024年11月13日，江苏省宿迁市公安局宿城分局府苑派出所组织民警走进辖区学校开展法治宣讲活动。民警通过案例讲解、互动问答等方式，向学生们宣传防网络诈骗、防校园欺凌、防网络谣言、防毒禁毒 中国教育报-中国教育新闻网北京11月11日讯（记者 林焕新）幼儿如何顺利入园是家长们普遍关心的问题。在今天教育部召开的新闻发布会上，教育部政策法规司司长张文斌对《中华人民共和国学前教育法》 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 黄星）为进一步发挥博物馆这所“大学校”以文化人、以文育人的重要作用，切实推进“大思政课”建设走深走实，福建省文化和旅游厅、福建省教育厅、福建省文物局日 日前，教育部印发《关于做好2025届全国普通高校毕业生就业创业工作的通知》（以下简称《通知》），部署各地各高校深入贯彻落实党中央、国务院决策部署，实施“2025届全国普通高校毕业生就业创业促进和 。本文链接：研究发现衰老导致T细胞抗肿瘤免疫失能机制http://www.sushuapos.com/show-12-447-0.html
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