ADC创新先驱“激流勇退”：被跨国药企巨资收购成最好归宿？
成立于1981年的Immunogen是最早研发ADC药物的企业之一，曾与Seagen、基因泰克并称为ADC领域的“三巨头”。但，也逃不过被收购的命运。
近日，艾伯维和ImmunoGen共同宣布达成协议，艾伯维将收购ImmunoGen并获得其“first-in-class”抗体偶联药物(ADC)Elahere(mirvetuximabsoravtansine)。官方披露，ImmunoGen对Elahere的后期开发计划有望将该疗法扩展至卵巢癌早期治疗以及其他患者群体，艾伯维预计通过此交易加速其在卵巢癌治疗领域的发展。本次收购价格为每股31.26美元，总价达101亿美元。
根据公开信息，ImmunoGen专注于开发抗肿瘤的下一代ADC，其管线包括用于多种不同实体瘤和血液恶性肿瘤治疗的潜在项目。其所开发的Elahere是一款叶酸受体α(FRα)靶向的ADC，该药物将与FRα结合的人源化单克隆抗体，与能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来。当ADC与FRα结合之后，FRα能够将ADC转移到细胞内部，ADC携带的细胞毒性分子从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。2022年11月，美国FDA加速批准Elahere上市，作为单药疗法，治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，在过去的一年多时间，ADC已成为医药行业讨论最为热烈的关键词。ADC结合了大分子的靶向性和小分子药物的杀伤效果，目前从血液瘤拓展到实体瘤领域，在后线治疗上具有突出优势，并逐渐往前线推进。
光大证券分析指出，艾伯维宣布收购ImmunoGen，将获得其FRαADC新药Elahere等，此举强化了艾伯维在ADC领域的布局。2018年以来，DS-8201引领了ADC研发的新一轮热潮，跨国药企纷纷布局。截至目前，ADC领域的头部生物技术公司几乎都被跨国药企收入囊中。今年3月，Seagen被辉瑞以超400亿美元交易总价收入囊中；而罗氏制药于2009年出资约468亿美元收购了基因泰克。
ADC领域大额收购交易频出，极大提振了全球布局企业和投资者信心，国内相关药企也因此受益。
据中信建投证券统计，2017年至2022年，ADC全球市场规模从16亿美元增长至79亿美元，复合增长高达50%。预计2022年至2030年，ADC全球市场规模仍将保持30%的复合增速。
被收购是归宿？
据公开信息，ImmunoGen成立于1981年，属于国际上最早研发ADC药物的企业之一。1989年ImmunoGen在纳斯达克上市。ImmunoGen曾与Seagen、基因泰克一同并称为ADC领域的“三巨头”。
在ADC布局层面，ImmunoGen一直走在前列，专有的喜树碱ADC药物开发平台可以优化现有的喜树碱技术，以提供更宽的治疗窗，提高ADC药物的安全性和有效性。此外，它还构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。
2013年，ImmunoGen和罗氏共同研发的HER2 ADC药物Kadcyla获FDA批准，用于HER2+转移性乳腺癌患者的治疗。2020年，Kadcyla获NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。财报数据显示，自上市以来，Kadcyla销售额稳步上升。2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元，位居ADC类药物销售额首位，堪称商业化最成功的ADC。
另据Nature Reviews Drug Discovery的一份ADC市场规模报告，预计Kadcyla2026年的销售额为23亿美元，可见未来增长空间有限。而在2023年上半年，由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC药物Enhertu销售额高达11.69亿美元，按照Enhertu近两年的增速，2021年同比增长3450%，2022年同比增长153.52%，有业内人士推测，在今年末Enhertu销售额将超越Kadcyla。
除Kadcyla外，ImmunoGen还开发了Elahere(索米妥昔单抗注射液)。据ImmunoGen公司披露，Elahere今年上半年销售额高达1.069亿美元，远超其2023年全球总销售额6200万美元的预测。银河证券估计，Elahere首年销售额或将突破5亿美元。
值得一提的是，2020年10月，华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益。今年7月3日，Elahere被CDE拟纳入优先审评。华东制药计划于2023下半年向NMPA提交Elahere上市申请，有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品。
而除了Kadcyla、Elahere之外，ImmunoGen的后续研发管线还有CD123 ADC、ADAM9 ADC等药物。自2018年以来，DS-8201引领了ADC研发的新一轮热潮，跨国药企纷纷布局。“艾伯维将ImmunoGen收入囊中，更多的考虑还是在于较为看好ADC药物的市场前景，特别是在修美乐的在美专利到期后，给艾伯维业绩带来较大冲击，在此阶段，艾伯维急需下一个‘重磅炸弹’来补位。再加上此前艾伯维在ADC领域不断折戟，且大部分自研ADC产品仍处于早期临床阶段，艾伯维对于ImmunoGen的收购可以加速进入ADC市场，尽快抢有一席之地。”上述分析师说。
不少业内人士也分析指出，老牌ADC企业ImmunoGen后续或将为艾伯维提供强大的ADC专业知识，辅助艾伯维ADC研发更为顺利。同时，ImmunoGen的ADC产品也能够为艾伯维进军实体瘤领域开路。
ADC赛道“进军”热
ADC无疑成为了近年肿瘤领域的研究热点之一。
在近日的ESMO年会上，多款ADC类药物就展现良好疗效，继续验证其作为下一代肿瘤治疗基石药物的潜力。例如，Dato-DXd在2L+ NSCLC患者中显著优于多西他赛并在经治HR+/HER2-乳腺癌患者中显著优于化疗，有望改变当前治疗格局。
与此同时，和ADC有关的授权交易持续落地，交易金额持续走高。2022年交易数量相比2021增加50%；交易金额方面，2022年全球ADC交易金额创下历史新高251.97亿美元。从目前来看，在辉瑞和艾伯维等企业的巨额交易加持下，2023年ADC交易金额将再创历史新高。
如今年10月就有两起ADC药物大额授权交易落地。默沙东以首付款40亿美元和总金额220亿美元获得第一三共的三款ADC的全球权益；GSK以8500万美元首付款和最高15.7亿美元的总金额获得翰森制药B7-H4 ADC药物HS-20089的全球权益。
目前，国内ADC企业依托化学能力的领先和平台的快速搭建，研发布局在全球步入第一梯队，中国企业的ADC项目转让数量全球居首，且授权金额持续高企。
基于此，华泰证券认为，ADC赛道是国内企业在全球处于领先位置的领域，国内企业在ADC的开发效率、偶联和连接子开发方面均具有优势，行业处于快速崛起阶段。
据西南证券的研报指出，国内共有170余个ADC药物在研，其中进入临床阶段的近60个。其中，恒瑞医药，百济神州、君实生物、信达生物等都有布局。
智慧芽发布的《“生物导弹”抗体偶联药洞察报告》显示，从适应症和靶点分布来看，肿瘤是目前聚焦的核心方向。但重心已从血液瘤转向实体瘤，HER2仍然是热门靶点，但新靶点的探索也愈发多样化。
谈及ADC赛道的市场前景，药明合联CEO李锦才此前对21世纪经济报道记者表示，ADC药物横跨化学和生物，ADC开发成本比生物药高，但是ADC确实满足了临床上未满足的需求。仅乳腺癌领域已经有几十款药物。
“偶联药的发展有无限广阔的空间。不仅在肿瘤领域之外，未来还能在更多的治疗领域去满足更多临床需求，激发资本市场更大的投资热情。生物偶联药现在已经有一些非常成功的新型偶联药物，比如在核药领域，已经是非常成功的高潜力赛道，多款核药都可能达到‘重磅炸弹’的市场份额。更多新型偶联药物也有很大发展潜力，需要更多临床验证，给病患提供更好的治疗方案。”李锦才说。
ADC所谓“偶联天下药”。随着前沿科学和生物科技的进步，通过对传统意义上的ADC药物进行靶点、抗体创新、毒素连接子创新，以及偶联技术创新，目前已经涌现出了许多新型的偶联药物，包括抗体放射型同位素偶联物(ARC)、抗体-寡核苷酸偶联物(AOC,包括抗体-siRNA偶联物)、抗病毒偶联药物(AVC)、多肽药物偶联物(PDC)等。
现阶段，偶联药物仍以ADC为主，ADC主要聚焦的适应症是癌症。而随着ARC、AOC、PDC等新型药物的出现拓展了XDC的适应症范围。癌症之外，这类药物还有望给心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕见病等患者带来治疗选择。
(作者：季媛媛)
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