21世纪经济报道记者 韩利明 上海报道
何时“回暖”？生物医药领域正在期待一个答案。
2019年至2021年初，美股医药板块一度攀升至高位，SPDR标普生物科技ETF（代码：XBI）在2021年2月触及174.55美元/股后下跌，截至2023年10月底，最大跌幅（63.71美元/股）达63.5%。彼时，无论是宏观层面处于美元加息周期的尾声，还是行业估值的回撤，医药板块无疑处于“货真价实”的底部阶段。
今年以来，美股医药板块出现向好趋势。2月27日，XBI指数近两年来首次超过100美元/股，尽管因降息前景黯淡稍有回撤，7月中旬再次突破100美元/股关口，连月来徘徊在90美元/股至104美元/股区间。
彭博行业研究全球产业研究负责人Sam Fazeli向21世纪经济报道分析，“XBI指数的变化趋势与新冠疫情的发展时间线相吻合。2019年至2021年，Moderna一类的生物科技公司和疫苗制造商的出现，点燃市场对生物科技行业的热情。同期大量新公司上市，一年内达到约100家。”
“随着新冠疫情消退，一些药物研发失败、质量不高的上市药企股价下跌，市场更理性地看待生物科技行业。同时，此前所处的零利率环境发生变化，资金变得更有吸引力，市场要求的风险回报也随之上升。期间IPO和筹资的大门几乎也被关上。” Sam Fazeli继续解释。
“今年年初的市场情况与去年类似，但出现了积极的变化，原因集中在市场对利率下降的预期。若利率如预期下降，投资者的风险偏好回升，美国大选结束后，IPO和融资活动或将在11月或12月强劲增长。”Sam Fazeli强调，“目前这种变化主要发生在美国。”
站在美股医药板块“回暖”之际，审视我国医药市场不难发现其仍呈现出“一半是海水，一半是火焰”的复杂局面。有企业通过授权转让等方式踏上撤离之路，有企业择机寻求被并购的机遇，但其中也不乏有企业彰显顽强的生命力，加速推进国际化战略。
尚笼罩在市场周期阴影下的本土药企，何去何从？
融资难题待破
众所周知，生物医药领域存在着“双十定律”，即需要超过10年时间、10亿美元的成本，才有可能成功研发出一款新药，商业化兑现之路更是漫漫无期。对于高度依赖市场融资的Biotech（创新药企）而言，港股18A新规和科创板第五套上市标准曾给本土尚未盈利的药企开辟“绿色通道”。
在Sam Fazeli看来，2018年香港上市规则的改变是一个转折点，“允许尚未产生收入或正在亏损的公司上市，为风险资本的退出提供通道。许多风险资本得以押注早期研发以开发新药，市场上也成长起一批真正的生物技术公司。”
然而，随着创新药高估值泡沫破灭，生物医药行业发展进入调整周期。今年上半年，A股仅有海昇药业和爱迪特两家药企成功上市，荃信生物、晶泰科技等在内的五家药企转道港股，总计上市募资净额约为21亿港元。仅从数据上看，A股市场IPO缩紧、港股流动性不足的趋势仍在继续。
作为对比，不少数据指向美国医药市场已率先回暖。日前汇丰创新银行发布一份以美国和欧洲市场为主的报告显示，与2023年相比，2024年生物制药的投资活动出现了明显反弹，生物医药投资回暖。今年上半年，共有10家Biotech（创新药企）成功上市，几乎与2023年全年数量持平。
“美国市场预计将在今年第四季度迎来融资和IPO回暖，并预计持续一段时间。不少中国生物科技公司选择港股上市，或者以美国存托凭证（ADR）的方式在美国上市。但在当前的地缘政治环境中，美国上市可能会变得更加困难。”Sam Fazeli认为，选择上市地点的关键在于赴港上市的企业是否能够接触到与在美国上市相同的投资者，以及是否需要在美国上市。
“有些基金追求的是价值，并不在乎上市地点。如果香港的资本市场对生物科技公司开放，那么它们可能就不需要在美国上市。但如果不能在内地上市，风险资本投资者的退出机制就有所受限。”Sam Fazeli分析，“中国市场的回暖与刺激政策有关，市场上出现一批等待了3年且在风险资本注入后成长起来的公司，IPO也有望回暖。”
彭博行业研究医药分析师杨秋辰也向21世纪经济报道指出，“港股IPO有逐渐回暖的趋势，该趋势在利率下降的背景下将会更明显。与此同时，中国本土生物科技公司也在携手跨国药企，以海外合作研发等模式，积极布局创新药出海。”
合作浪潮席卷
2017年以来，国产新药各阶段临床试验及国际多中心临床试验数量稳步增长。在这一趋势中，高技术疗法和First-in-Class产品比例上升明显，例如ADC的临床数量占比从2018年至2020年的1.8%增长至2021年至2023年的4.9%；国内上市药品中国产比例也从2017年的20%增至2023年的51%。
随着创新能力增强，不少面临专利悬崖的跨国药企持续“扫货”本土创新管线，BD（商务拓展）成绩斐然，国产创新药license-out金额逐年上升。其中，2022年科伦博泰与默沙东就多款ADC产品达成超过118亿美元年度合作；2023年百利天恒与BMS就BL-B01D1达成8亿美元首付、84亿美元总金额，均创下记录。
今年以来，NewCo模式为生物制药企业提供了另一种创新的国际化路径。据21世纪经济报道记者的不完全统计，目前至少有四家本土企业采取了“NewCo模式”出海，包括嘉和生物、恒瑞医药、康诺亚、领康生物等。
就上述合作方式的区别，杨秋辰解释，“license-out模式下，一般会设置首付款，当标的达到合约里同意的细则后，授权方将会得到里程碑付款，当标的在海外成功获批上市，授权方继续获得商业销售分成。而NewCo模式通过把药品管线的海外权益注入一家新成立的海外公司，授权方在得到现金支持的同时，还会拿到股权。若产品有机会上市或被大型跨国药企收购，授权方也将继续从中获益。”
“license-out和大型跨国药企交流的时间可能会比较长，基本是在一年左右才能敲定合作细则。但NewCo的方式会比较快。”杨秋辰认为，在当前的融资环境下，对于融资需求较为迫切的生物科技公司而言，NewCo是一个更好的方式。
行业权威咨询机构的统计数据显示，2024年上半年，中国药企就创新药达成了31项不同类型的授权合作。而在创新管线集中爆发的当下，跨国药企在挑选合作伙伴时，对标的产品的评估也更趋严格，这使得提升双方匹配度成为亟待解决的难题。
Sam Fazeli分析，大多数跨国药企在进行交易时倾向于寻找一些人体数据，“在中国，生物科技和制药公司似乎更容易以更低的成本获取早期的人体数据，这些数据至少可以观察药物的副作用，了解药物在人体内的表现，甚至可以看到一些初步的疗效证据，尤其是在肿瘤学领域，疗效更容易被观察到。”
对比来看，在跨国药企重金押注本土创新管线的当下，本土合作案例仍在少数。公开资料显示，2022年至2024年上半年，中国药企之间的BD合作逐年下降，由39起下降到23起，再到22起。
“国内方面，例如恒瑞医药、石药集团等大药企均有本土BD项目，但数量或金额可能还未能赶超跨国药企。”杨秋辰解释，一方面，例如正处于转型期的恒瑞医药，其业绩一半来自创新药，一半来自仿制药，药企内部也在逐年增加研发力量，希望可以通过证明自身的研发实力，实现更多创新管线的落地，以增加创新药的销售占比。
“另一方面，跨国药企在BD方面积累了丰富经验，但对于本土大型药企而言，正处于起步阶段，BD方面的经验尚有欠缺。未来随着本土生物科技公司提供更多更好的药物及更新的数据，本土药企之后的BD或将会显现出更多优势。”杨秋辰说到。
进击海外市场
合作“出海”之余，也有本土药企积极推动创新产品登陆海外市场。
弗若斯特沙利文数据显示，全球医药市场规模整体呈现增长趋势，2023年全球医药市场规模达到了14723亿美元，预计到2030年将达到20694亿美元。相比于中国市场，以美国为代表的海外发达国家展现出更高的创新药物市场支付能力。
以首款在美上市的国产PD-1抗癌药为例，君实生物的特瑞普利单抗在中国定价大概只有美国售价的3%。而百济神州的替雷利珠单抗定价比相同适应症的PD-1疗法低10%，但其在美国市场的售价已是国内售价的20倍。这也促使许多本土药企在选择“出海”目的地时，优先考虑美国市场。
截至2024年上半年，我国共有7款创新药获得美国FDA批准上市。业绩来看，今年上半年，百济神州的泽布替尼全球销售额总计达到11.26亿美元，再次突破十亿美元大关；传奇生物的西达基奥仑赛全球销售额达3.43亿美元，同比增长81%。
“出海”成为药企必答题的当下，包括美国FDA在内的药品监管机构对中国制药企业的监管力度也在不断加强。例如2022年，FDA曾要求君实生物就特瑞普利单抗进行一项质控流程变更。今年，恒瑞医药也收到FDA发出的警告信……
对于美国监管趋势的变化，杨秋辰认为FDA希望中国研发的新药有更多美国市场对应人群的数据显现在其医学实验当中，“对比美国拥有白人、亚洲人、黑人等不同种族的数据，中国样本数据相对较为单一，海外监管希望中国研发的创新药物有更多的国际多中心临床数据来做支持。”
但随着众多本土药企积极拓展国际市场，自2023年末以来，美国《生物安全法》草案引发的争议不断，为中国生物科技企业蒙上了一层挥之不去的阴影。业界有声音担忧，若该法案最终成为法律，将对中国整个生物医药产业构成重大打击，特别是对那些正在“出海”征程中的药企而言，这可能是一次致命的打击。
彭博行业研究在今年5月披露的一项报告中指出，中国经济压力的加剧以及制药和生物科技客户支出的缩减，是该行业面临的最大压力。部分企业的2024年收入预期已被下调，药明生物是较明显的一例，但如果中国医药企业为应对外部环境而削减新药开发，导致新启动项目数量减少的话，那么2024年的销售增长或将面临更大压力。
Sam Fazeli强调，35年来，美国生物科技市场的快速发展得益于良好的生态系统，包括优秀的研究、有效的技术转让、愿意承担风险的态度及有经验的风险资本和管理层。而中国的生物科技行业只有不到15年的发展历史，市场仍需要学会接受风险，“尽管中国市场对风险的态度是积极的，但仍需要保持耐心。同时，市场也需要对行业保持信心，并了解如何进行投资组合管理，以多元化的投资分散风险。”
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