21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
恒瑞医药“双艾”组合进军FDA再度延迟了。
近日，恒瑞医药发布公告，该公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter ）。
回复信中，FDA表示相关生产场地检查需进一步提交答复，但FDA并未在回复信中说明具体原因。
完整回复信是业内通常所说的CRL，FDA会在CRL中说明可能存有的缺陷和风险，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。
对此，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，恒瑞医药此次收到FDA的完整回复信是其创新药出海进程中的阶段性反馈，而非“一票否决”。从内容看，FDA未对卡瑞利珠单抗联合疗法的临床数据提出质疑，核心问题聚焦于生产场地检查的补充答复，这属于技术性要求而非实质性安全性风险。
“参考历史案例，百济神州泽布替尼、君实生物特瑞普利单抗在美申报时也曾经历CRL，最终通过补充资料或现场核查后获批。”该分析师认为，此次事件反映出本土药企出海需跨越的“双重门槛”：一是临床价值的全球认可，二是供应链与生产体系符合国际标准。
“双艾”组合缘何延期在美上市？
2024年5月，恒瑞第一次收到该上市申请的完整回复信，FDA在回复信中表示，由于生产场地检查缺陷和部分国家的旅行限制导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查，该申请无法在规定审查时间内得到批准。
同年10月，恒瑞医药表示已重新向FDA提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症上市申请并获受理。
对于此次再次收到完整回复信，恒瑞医药表示，相关生产场地在2025年1月再次接受FDA检查，FDA核实去年发出CRL的检查中发现的问题都已经整改完毕，仅提出了3个新的改进要求，公司在规定时间内已对相关问题进行了积极回复，并一直与FDA保持密切沟通。“公司将在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，以期能够获得批准。”
此次，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症再次延期在美上市，被认为对全球肝癌患者而言是一件颇为遗憾的事。
据21世纪经济报道记者了解，此次上市申请是基于一项国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）的积极结果，基于该研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已在2023年获得国家药监局（NMPA)批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。在获批的不可切除或转移性肝细胞癌治疗方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼成为迄今为止获得最长中位总生存期（mOS）研究数据的治疗方案。
2023年7月，该研究期中数据重磅发表于《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌中位OS达到23.8个月，患者生存获益再创新高。
目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已获国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》（证据等级1，推荐A）和中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《原发性肝癌诊疗指南2024》（1A类证据，I级推荐）推荐用于晚期肝细胞癌人群的一线治疗。
2025年，该治疗方案又获全球最具影响力和国际权威性的肝细胞癌诊疗规范性指南之一《ESMO临床实践诊疗指南：肝细胞癌诊断、治疗、随访》的推荐用于晚期肝癌人群的一线治疗。
如何走稳创新药“出海”路径？
尽管短期可能延迟上市节奏，但若顺利补足材料，“双艾”组合仍有望在美获批，推动中国创新药从“跟随创新”向“全球同步”进阶的关键突破。
前述分析师指出，FDA对恒瑞的CRL进一步凸显中国药企出海的深层挑战——国际化不仅是临床数据的比拼，更是从研发、生产到商业化的全链条能力验证。
事实上，近年来，FDA对海外生产基地的审查显著趋严，2023年印度Biocon、中国CRO企业均因生产合规问题被发出警告信。
“恒瑞此次的补充要求或涉及厂房动态生产数据、质量体系文件等细节，这要求企业必须建立与ICH标准接轨的GMP管理体系。”上述分析师指出。
根据《2025中国生物药出海趋势蓝皮书》，在进军海外时，本土药企面临的市场准入挑战主要体现在临床试验法规、药品注册程序以及医保支付体系等方面。以欧盟为例，各个细分市场的临床试验法规、药品注册程序及医保支付体系等医疗系统各具特色，正因如此，单一的市场战略难以全面应对各国的市场差异。
“在制定进入国家顺序的策略时，我们可以考虑选择欧盟中的主要成员国，针对拟出海的产品，优先进入那些注册法规较为宽松、医保进入速度较快，且在国际上享有较高认可度的国家。随后，我们可以利用在这些市场获得的批准作为跳板，逐步进军市场准入要求更为严格的国家。”有创新药企高管对21世纪经济报道记者指出。
值得关注的是，国内头部药企已加速布局：百济神州通过自建北美生产基地规避供应链风险，信达生物与礼来合作利用跨国药企的合规经验加速走稳“出海”路径。而“出海”的成功实践也为企业带来了可观的收益。
以百济神州为例，财报显示，百济神州2024年在全球市场持续展示出强劲的增长势头，全年总收入达38亿美元，同比增长55%。产品收入成为推动营收增长的主要动力。其中，PD-1抗体百泽安®（替雷利珠单抗）销售稳健增长，2024全年销售额为6.21亿美元，同比增长16%。
在海外市场，百济神州在2024年10月初高调宣布，其PD-1抗癌药物替雷利珠单抗在获得FDA批准六个多月后，终于在美国正式上市。替雷利珠单抗在美国市场的定价，竟是国内价格的20余倍之多。替雷利珠单抗在中国国内上市之初的价格为10688元人民币/100mg；公开信息显示，经过医保谈判后，其现价调整为1253.53元人民币/支，医保支付后仅需约376元人民币/支。
百济神州海外市场的表现也为创新药“出海”提供了较好的参考方向。
上述创新药企高管指出，长期来看，中国创新药出海已从“借船出海”转向“造船出海”再到“NewCo出海”，尽管监管磨合期的阵痛不可避免，但本土头部企业可以通过自建国际临床团队、参与全球多中心试验、布局海外产能，正逐步构建差异化竞争力。
随着PD-(L)1、ADC、双抗等靶点布局的全球化推进，中国创新药企在国际市场的份额有望从当前不足1%向5%-10%攀升，恒瑞等龙头企业的阶段性调整或将为其后续管线国际化积累关键经验。
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