21世纪经济报道记者 闫硕
乳腺癌是威胁我国女性健康最常见的恶性肿瘤之一。其中，激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）在乳腺癌确诊病例中约占70%，是最常见的亚型。
该亚型生物学行为相对惰性，早期可沟通手术联合内分泌治疗获得良好预后，然而一旦进入晚期阶段，治疗窗口急剧缩窄。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为最新指南认可的一线治疗标准方案。
尽管部分患者治疗效果较好，但整体5年生存不足50%，一些患者最终仍会出现耐药，面临着疾病复发和进展的情况。“在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的耐药上，最关键的就是PAM通路（PI3K/AKT/mTOR）的突变，在后续的治疗中，PAM通路抑制剂联合内分泌治疗，会达到逆转耐药的疗效，达到更好、更长地控制肿瘤的效果。”中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、江苏省人民医院副院长、江苏省妇幼保健院执行副院长殷咏梅教授向21世纪经济报道指出。
西安交通大学药学院副院长方宇教授向21世纪经济报道指出，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在耐药后治疗费用比较高，需要多层次的医疗保障体系作为支撑。事实上，对于此类创新药物，我国正积极探索“医保托底，商业保险介入”的模式：基本医保尽力而为、量力而行，商业保险积极参与到创新药的支付中，以减轻患者沉重的经济负担，并进一步提升其临床获益。
耐药困境仍需突破
2024年国家癌症中心发布的资料显示，乳腺癌发病率位居我国女性恶性肿瘤的第二位。早期乳腺癌患者5年生存率可达90%以上，但其中约30%的早期乳腺癌患者会进展为晚期，而晚期乳腺癌患者的5年生存率仅为20%。
HR+/HER2-乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的70%。近年来随着研究的逐步深入，HR阳性乳腺癌已进入到多样化精准诊疗时代。目前对于HR+/HER2-晚期乳腺癌来说，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一线标准治疗方案。
临床上，部分晚期乳腺癌患者会对CDK4/6抑制剂和目前的内分泌疗法产生耐药性。一旦出现耐药这种情况，治疗选择就会相对有限，并且生存率较低。
在HR+/HER2-乳腺癌中，PAM（PI3K/AKT/mTOR）信号通路过度激活是内分泌治疗、化疗、CDK4/6抑制剂耐药的重要机制之一，会促进乳腺癌的发生发展和转移，影响患者的长期生存、增大疾病复发风险，带来不良预后。
分子机制研究显示，中国人群约57%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者携带PIK3CA、AKT1或PTEN改变，其中携带PTEN或AKT1改变的比例高达8.4%和7.7%。因此，针对PAM信号通路的创新治疗策略，是推动晚期乳腺癌精准诊疗发展的关键突破口。
殷咏梅教授介绍道，在相关研究中，最早于十多年前便有针对PAM通路下游mTOR抑制剂的探索。随后，也涌现了诸多克服内分泌耐药的靶向治疗药物，如AKT抑制剂、PI3K抑制剂等。她强调，当前内分泌治疗依然是乳腺癌治疗的基石，创新靶向药物则在后续治疗中发挥着很大作用，可进一步延长内分泌治疗获益。根据临床研究显示，相较于标准内分泌治疗，创新靶向药物联合内分泌治疗的方案疗效显著提升，可达到逆转耐药效果，为患者带来更好、质量更高的临床获益，这些进展正改变临床实践。
针对HR+/HER2-乳腺癌患者发生PAM通路改变时，需要及时进行精准的基因检测来指导后续的精准治疗方案。
“对于初诊的早期乳腺癌患者，我们目前并没有指南强求其去做基因方面的检测。但是对于HR+/HER2-早复发的患者，也就是在辅助治疗期间出现复发和转移，或者在辅助治疗五年结束后还不到一年之内复发的乳腺癌患者，我们推荐她做PAM通路的检测。”殷咏梅教授表示，积极参与基因检测，可以指导制定更为个性化和有效的治疗方案，从而改善患者预后，为精准治疗提供依据。
如何提高创新药可及？
毋庸置疑，精准靶向PI3K/AKT/mTOR（PAM信号）通路的创新疗法，正进一步引领精准治疗新格局。
事实上，以“分型精准治疗”为代表的治疗理念大大提升了患者预后，已成为晚期乳腺癌的主流治疗理念。不少研究指出，及早发现、及时诊断乳腺癌不同临床亚型，并针对性地为个体制定精准治疗方案，选择安全有效的治疗手段，能够显著延长乳腺癌患者生存时间并提高生活质量。
但不容忽视的是，创新药物可及性低，患者经济负担较为沉重：新型靶向药物虽然疗效明确，但多数仍未纳入医保目录或商业报销机制缺失，价格高昂。“知道有药——能买得起药——用得起整个疗程”的链路未打通，患者即便知道，也难以触达。
因此，临床上迫切需要提升创新药物的可及可支付，提升患者用药依从性，从而改善更多患者的生存质量。近些年，基本医保在支持创新药全链条方面不遗余力，也在提高HR+/HER2-晚期乳腺癌药物可及性方面持续发力，有效推动了价值购买和战略购买。
方宇教授表示，基本医保集中力量办大事，与企业通过国谈进行博弈，最终达成共识，这使得过去相对比较贵的、患者难以负担的创新药，通过基本医保大幅降低患者自付比例，分担了患者的治疗费用。
同时，基本医保承担着医疗资源配置的导向职责。这一职责在药物经济学应用于医疗资源分配后更为明显。因为医疗资源本身的有限性与医疗需求的无限性之间存在矛盾，药物经济学通过科学评估，能帮助医保筛选出性价比更高的药物。这不仅提升了整体资源利用率，更让包括晚期乳腺癌耐药患者在内的更多患者获得更优的治疗选择。如今，涌现的诸多First-in-class（首创一类）靶向创新药物，不论是从作用机制、临床获益还是良好的安全性等方面，都能很好地体现国家医保局所强调的真创新。如果能将其纳入医保，那么目录中就会有越来越多的药品可供乳腺癌患者选择，实现真正为价值买单，将有限资金花在刀刃上，真正提升患者获益。
“这也体现了基本医保‘保基本、保公平’的导向，无论是对晚期乳腺癌耐药患者，还是对儿童罕见病用药群体，基本医保在以往追求效率的基础上，正逐渐加大对特定疾病亚型或小众人群的支持力度。”方宇教授说。
但PAM通路创新药在纳入医保的过程中也面临一些问题，在方宇教授看来，最大的障碍是如何在药物定价和患者的可及之间找到平衡。创新药物前期研发阶段投入巨大，如果后期没有解决好定价问题，使得产品的生命周期还没有进入相应的平衡点，便因自身或竞品进入集采而导致难以收回研发成本，将不利于企业的可持续发展。
殷咏梅教授指出，为提高PAM通路创新药的可及性，一方面，可以将这些创新药物纳入医保，通过国谈把价格降下来。另一方面，丰富商业保险保障体系，包括惠民保、省级特色商业保险及各类常规商业健康保险，通过多元支付的方式降低患者自付压力。此外，患者也可以通过临床研究接受创新药治疗。
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