21世纪经济报道记者 季媛媛
胆管癌素有“癌王”之称，恶性程度高、早期诊断难度大，一直是困扰临床医生的难题。
数据显示，超过60%的患者确诊时已处于晚期，晚期患者的五年生存率更是不足10%。正因如此，长期以来，晚期胆管癌的治疗始终困在“无标准二线方案”的泥沼中。
转机出现在8月6日。中国原研多靶点激酶抑制剂替恩戈替尼（捷恩泰®）正式获国家药监局附条件批准上市，适应症为既往接受过系统性治疗且对FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂耐药的FGFR2融合或重排胆管癌成人患者。作为全球首款专门攻克胆管癌FGFR抑制剂获得性耐药的原创靶向药，该产品解决了海外药企多年未能突破的世界级临床瓶颈，打破了FGFR靶向赛道长期由海外企业垄断的格局，标志着我国小分子创新药研发实现全球领跑。
这一突破究竟有多关键？在临床端，FGFR2融合突变是肝内胆管癌明确的致癌驱动靶点，发生率约25.2%。尽管近年来第一代FGFR抑制剂为部分患者带来了生存曙光，但耐药问题始终如影随形。
“第一代FGFR抑制剂最大的痛点在于，几乎所有患者用药一段时间后都会产生获得性耐药，最终导致治疗失败。”北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授在接受21世纪经济报道专访时指出，“耐药机制极为复杂，患者往往伴随多个突变位点，这让后续治疗举步维艰。”
沈琳进一步解释，耐药后，传统化疗的有效率仅徘徊在5%左右，其他靶向或免疫疗法又缺乏坚实的循证医学证据。如今，替恩戈替尼的问世，标志着胆管癌后线治疗正式迈入“克服耐药”的新阶段，为解决FGFR通路多突变耐药难题提供了切实可行的中国方案。
绕过耐药“路障”
FGFR经治耐药是世界性临床难题，以美国Relay Therapeutics为代表的多家海外头部药企，均针对耐药胆管癌人群布局临床试验，但所有相关研究最终都因疗效未达预期宣告失败。
这也导致中美治疗指南对胆管癌耐药患者均无高等级推荐用药，这类患者面临无药可医的窘境：若没有有效靶向方案，仅能选择疗效有限的化疗，患者生存期十分有限，临床上大量患者主动寻求可及的新型治疗手段。
公开信息显示，与第一代FGFR抑制剂不同，替恩戈替尼是一款多靶点激酶抑制剂，除抑制FGFR外，还可抑制VEGFR2、JAK、Aurora等多个靶点。
“我们充分利用了这款药物多靶点抑制的结合位点特征，瞄准了当前尚未被满足的临床需求，将它用于FGFR抑制剂已经耐药的患者。”沈琳说，“结果观察到了非常不错的疗效。”
FIRST-08关键性II期研究的数据支撑了这一判断。研究纳入50例既往均接受过至少一线化疗及一种FGFR抑制剂治疗的晚期胆管癌患者。结果显示，盲态独立中心审查评估的客观缓解率为28.0%，14例患者达到确认的部分缓解；疾病控制率达82.0%；中位无进展生存期为6.0个月。尤为值得关注的是，中位总生存期达20.7个月，对于这群“已经无药可用”的末线患者而言，这一数据意义重大。
“任何一款药物都需要先找准它的特点，再对准临床上未被满足的需求空白。只有把这两点结合起来，才能真正发挥药物的价值。”沈琳强调。
药物获批只是第一步。要让精准治疗真正落地，分子诊断是绕不开的前提。
“现在肿瘤治疗不只有定性诊断，也就是确定是不是癌症，还有分期诊断，即明确肿瘤分期。而在开始药物治疗之前，一定要做分子诊断，也就是基因水平的诊断。”沈琳说。
早在2020年底，国家卫健委就曾连续印发《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》及《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》两份重要文件，明确指出医师应当根据组织或细胞学病理诊断结果或特殊分子病理诊断结果，合理选用抗肿瘤药物。此外，对于国家卫健委发布的诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径或药品说明书规定需进行基因靶点检测的靶向药物，使用前需经靶点基因检测，确认患者适用后方可开具。
然而，在实际临床中，让患者理解并接受分子检测并非易事。
“你给患者任何建议，他首先都会怀疑你是不是想赚他的钱。”沈琳坦言，“现在很多医院本身没有开设这项检测，只能让患者到院外完成。我们一般只会跟患者说明需要做这个检测，不会推荐具体的检测机构。”
从确诊到拿到基因检测结果，一般需要两周左右，甚至更长时间。“肿瘤不是一天长成的，当能够被诊断发现的时候，它已经存在几个月甚至好几年了，不在乎多等这几天。”沈琳呼吁，“诊断一定要包含分子诊断，这类疾病本身就要求必须做基因诊断，如果没有这个诊断，就没办法开展精准治疗。”
从后线到前线
从商业图景来看，胆管癌赛道正迸发出强劲的增长动能。
行业机构披露的数据显示，2024年全球胆管癌药物市场规模已攀升至20亿美元，并有望在2027年突破32亿美元大关。但在资深医药行业分析师看来，这一数字远未达到天花板。
“替恩戈替尼这类突破性疗法上市，将倒逼上游诊断端加速洗牌，”一位券商医药首席分析师对21世纪经济报道记者指出，“只有实现FGFR2融合等靶点的规范化、常态化检测，才能将庞大的潜在患者池转化为实际用药需求。诊疗一体化闭环的形成，才是撬动百亿级市场增量的真正关键。”
不过，这类疗法的研究并不局限于胆管癌。药捷安康方面对21世纪经济报道记者披露，公司对替恩戈替尼采取多适应症同步开发的整体布局，胆管癌仅是优先推进的首个适应症。
“选择该适应症先行开发，核心考量是投入成本更低、注册上市周期更短，以此实现产品快速商业化落地。目前针对胆管癌，替恩戈替尼的全球多中心III期注册研究已完成受试者入组，数据读出后，后续计划向美国FDA、欧盟EMA递交上市申请，让全球患者也能用上源自中国的创新好药；同时中国III期确证性研究也在同步推进。针对前列腺癌、乳腺癌、肝癌等其他适应症，我们正持续推进各阶段临床试验，为更多患者提供潜在的更好治疗选择。”药捷安康方面表示。
关于适应症的扩展逻辑，沈琳指出，其他实体瘤患者如果检测出FGFR融合突变，也可以尝试使用这类药物。“我相信它是有效的，毕竟它本身就是多靶点药物。”
更大的想象空间在于治疗线数的前移。“在取得现有突破之后，我们也希望把这款药往前线推进，让患者更早用药，获得更长的生存获益。”沈琳透露，“比如推进到一线治疗，和现有的常规治疗联合，或是开展头对头比较，相关试验方案已经设计完成，很快就会启动。”此外，针对FGFR扩增、点突变等其他变异类型的探索也在规划之中。
在沈琳看来，胆道肿瘤的精准治疗探索虽然艰难，但脚步走得十分坚实。“最早的突破就是从FGFR融合突变人群开始的。之后我们又发现了HER2高表达人群、IDH1突变患者……未来胆道肿瘤还会陆续挖掘出更多新靶点。”
那么，对于患者基数较小的罕见亚型，药物研发的动力从何而来？
国家层面的政策支持是关键。“药监局已经将这类患者群体视作罕见人群对待，审评审批环节给予了优先审评等支持，否则这款药也不会这么早就获得附条件批准。”沈琳认为，“药企的研发动力有时候不单纯是为了市场，也出于社会责任。尤其是有能力的大型药企，愿意开发满足临床需求的药物，虽然利润空间有限，但对患者来说就是救命的机会。”
近年来，我国创新药热潮涌现。国家药监局数据显示，2025年全年批准上市的创新药达76个，同比增长58.3%，创历史新高。其中，47个化学药品中38个为国产，占比达80.85%；23个生物制品中21个为国产，占比91.30%。全年对外授权交易总额达1356.55亿美元，首付款70亿美元，共完成交易157笔，远超2024年的519亿美元和94笔；交易总额占全球49%，首次超越美国。
此外，截至2025年底，中国在研创新药总数达4751个，占全球33.7%，成为全球在研创新药第一大国。代表最高创新性的First-in-Class原创药物管线占全球约24%，位居世界第二。这意味着，中国创新药已成长为全球市场的核心竞争者。
（作者：季媛媛 编辑：张明艳）
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