近日，东北农业大学副教授苗芷英等人首次揭示铅暴露通过代谢-表观遗传-线粒体动态轴诱发肝细胞焦亡的级联机制，并阐明了褪黑素靶向葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缓解铅肝毒性的作用。相关成果发表在Advanced Science。
铅是一种广泛存在的有毒污染物，在淡水生态系统中富集，可导致鱼类等非目标物种的肝损伤。其机制涉及线粒体功能障碍、代谢紊乱及炎症激活。褪黑素作为一种天然抗氧化剂，具有生态生理相容性，其抗炎特性有助于改善肝损伤。然而，褪黑素是否通过调控代谢重编程缓解铅肝毒性尚不明确。
本研究证实铅暴露诱导肝细胞葡萄糖代谢重编程，增强糖酵解并积累乳酸，进而促进组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）。H3K18la作为表观遗传开关，激活线粒体分裂关键蛋白DRP1的转录，导致线粒体过度碎片化并释放mtDNA，活化cGAS-STING通路，触发炎症因子释放及肝细胞焦亡，加剧肝脏损伤。随后，褪黑素通过靶向激活G6PD，将葡萄糖碳流从糖酵解转向磷酸戊糖途径，减少乳酸生成，从而抑制H3K18la修饰，进而下调DRP1表达，维持线粒体稳态，阻断cGAS-STING通路依赖性炎症，最终减轻肝细胞焦亡。
相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202501041
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