G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内规模最大、分布最广泛的膜蛋白超家族之一。其中，超过140种GPCR因缺乏明确的内源性配体而被称为“孤儿受体”。它们广泛存在于中枢神经系统，与焦虑、抑郁及神经退行性疾病相关，却因“无配体、无效应蛋白”的双重缺失，难以解析其结构与功能。
近期，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等，针对“孤儿受体”结构解析难题提出了全新策略，并解析了“孤儿受体”GPR151（高度集中表达在与负性情绪密切相关的大脑缰核区域）的高分辨率冷冻电镜结构，为该类重要药物靶点的系统性研究打开了突破口。
研究团队利用纳米抗体Nb6构建“分子支架”，通过工程化改造使孤儿受体能够被稳定“锁定”在特定构象。团队进一步发展出无需配体、无需纯化蛋白的热稳定性突变筛选策略NELiS。该方法突破传统依赖配体或纯化体系的限制，仅通过细胞粗提物即可快速筛选稳定突变，降低实验门槛并提升效率。借助NELiS，研究人员在GPR151中识别出4个关键热稳定突变，获得稳定的受体复合物，并解析了GPR151的非激活态冷冻电镜结构。
同时，研究揭示了GPR151“反常规”的分子特征：其经典激活开关W6.48呈异常“向上翻转”构象，并被多重极性相互作用锁定；关键结构基序由疏水环境转变为更亲水配置；Na+结合位点及离子锁结构也发生系统性重塑。这些改变提高了受体激活的能垒，使GPR151稳定维持在非激活状态。
研究发现，GPR151的N端如同“内置闸门”，直接插入配体结合口袋上方，物理性阻断潜在配体进入；移除这一结构后，受体呈现出更接近肽类GPCR的开放构象，并表现出激活趋势。这提示，GPR151可能依赖一种区别于经典GPCR的全新调控机制。
研究结合其在脑内缰核—脚间核通路中的突触前定位提出，GPR151可能不依赖“配体—受体—效应蛋白”模式，而采用更特殊的信号调控方式。这拓展了人们对GPCR作用机制的认知，也为理解神经精神疾病提供了新的分子视角。
这项研究发展了可推广的孤儿GPCR结构解析新范式，揭示了GPR151结构基础，为后续功能研究及药物开发奠定了基础。
相关研究成果在线发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项等的支持。
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NELiS助力孤儿受体GPR151结构解析
近日，复旦大学马余刚院士团队和纽约州立大学石溪分校贾江涌教授团队合作在RHIC-STAR国际合作组首次基于高能重离子碰撞方 2024年11月14日，浙江省湖州市长兴县水木花都幼儿园组织开展“留住文化根脉 玩转非遗皮影”活动，孩子们近距离接触皮影戏艺术，学习皮影戏表演技艺，了解非遗知识，感受传统文化的魅力。浙江省湖州市 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 黄星）日前，福建省福州市委教育工委书记、市教育局党组书记、局长游昕一行赴闽侯第一中学开展食品安全专项督导工作，并在学校陪餐。游昕一行深入学校的食堂后厨 对住宿在校的学生来说，特别是留守学生，最缺的就是陪伴。在湖北省襄阳市谷城县一所乡镇学校，为了让初中生在校能安心睡觉、吃饭和学习，校长每天都坚持陪餐、陪寝，和学生住在一栋宿舍楼，尽可能地陪在 ◎摘 要 军工文化是国防科技工业系统在长期的建设与发展过程中形成的宝贵精神财富。作为中国特色社会主义文化的有机组成部分，军工文化既是军工特色高校上好“大思政课”的“活教材”，也是“ 摘要：近年来，中学生面临着多方面的压力，包括学习压力、人际关系压力、抗压和挫折适应能力问题等。这些问题对学生的心理健康产生了不良影响，导致部分学生出现焦虑、抑郁等心理问题。本文从关注传 。本文链接：科研人员提出“孤儿受体”结构解析新策略http://www.sushuapos.com/show-12-2986-0.html
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