ncBAF是重要的染色质重塑复合物，其功能异常与肿瘤发生密切相关。BRD9是ncBAF复合物的核心组分，通过靶向BRD9抑制ncBAF复合物的活性，已成为治疗滑膜肉瘤和急性髓系白血病等恶性肿瘤的关键靶点。传统BRD9的小分子抑制剂选择性差、细胞活性有限，面向临床应用的发展前景受阻。基于PROTAC蛋白质降解技术诱导BRD9降解是克服传统BRD9抑制剂局限性的新策略。
近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院科研团队基于其前期发现的新型BRD9抑制剂骨架，通过优化CRBN配体及Linker结构，开发出两类新型、高效、选择性优异的BRD9靶向PROTAC降解剂XYD224和XYD270，这两类降解剂展现出良好的体内抗肿瘤活性。
化合物XYD224在急性髓系白血病细胞系MV4-11中表现出较强的BRD9降解活性，DC50为7.3nM，Dmax为98%，并在MOLM-13、MOLM-16、Kasumi-1等多种急性髓系白血病细胞系中，均显示出高效降解与抗增殖活性。XYD224对BRD9同源家族蛋白BRD4、BRD7及CRBN常见底物无明显降解作用，具有良好的靶标选择性。在体内药效评价中，10mg/kg和20mg/kg，腹腔注射，每日一次，XYD224在MV4-11异种移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率分别达70%和79%，且未观察到明显毒性。
化合物XYD270在滑膜肉瘤细胞HS-SY-Ⅱ中表现出极强的BRD9降解活性，DC50为0.082nM，Dmax为96%；在急性髓系白血病细胞MV4-11细胞中，DC50为3.9 nM，Dmax为90%。XYD270选择性优异，对BRD9同源蛋白以及CRBN常见底物无明显降解作用。在体内药效评价中，10mg/kg，口服，每日一次，XYD270在MV4-11异种移植瘤小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率达54%。
该研究为滑膜肉瘤和急性髓系白血病治疗提供了极具临床转化价值的候选分子XYD224和XYD270。
相关研究成果在线发表在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院等的支持。
论文链接：1、2
(A) 化合物XYD224的结构；(B) XYD224在MV4-11小鼠异种移植瘤小鼠模型中的体内抗肿瘤疗效。
(A) 化合物XYD270的结构；(B) XYD270在HS-SY-Ⅱ细胞中对BRD9、BRD7和BRD4的Western blot分析；(C) XYD270与BRD9（紫色）和CRBN（绿色）的预测结合模式；(D) XYD270在MV4-11小鼠异种移植瘤小鼠模型中的体内抗肿瘤疗效。
11月8日，记者从南方科技大学获悉，该校地球与空间科学系副教授胡佳顺研究团队与南洋理工大学助理教授卢卡·达尔&mid 港理工大学吴波与中国空间技术研究院北京卫星环境工程研究所研究员董杰等合作，研究认为火星表面发现的沉积矿床或来 当地时间10月29日至30日，二十国集团（G20）教育部长会议在巴西福塔莱萨召开。会议围绕数字教育平台和课程资源建设、教育工作者能力建设、学校—社区联动倡议等议题进行讨论。教育部副部长陈杰出席会议并发言。 陈 辽宁省深入学习贯彻习近平总书记关于教育的重要论述，深入贯彻落实党的二十届三中全会精神和全国教育大会精神，聚焦学校安全治理、教育管理秩序、师德师风建设等关键领域和重要环节，推动基础 新华社利马11月14日电 当地时间11月14日，在赴利马对秘鲁进行国事访问并出席亚太经合组织第三十一次领导人非正式会议之际，国家主席习近平在《秘鲁人报》发表题为《让中秘友好之船扬帆远航》的 学龄前时期是儿童身心发展的重要阶段，学前教育是国民教育体系的重要组成部分。习近平总书记强调：“要加强对基础教育的支持力度，办好学前教育。”为实现“幼有所育”，规范和促进学前教育发展，满足 。本文链接：科研人员开发出两类针对BRD9的PROTAC降解剂http://www.sushuapos.com/show-12-4077-0.html
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