近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等团队，整合临床肝癌蛋白质组学与T细胞杀伤筛选，鉴定出胆固醇酯化酶SOAT1是驱动肝癌免疫逃逸及术后复发的关键代谢靶点。SOAT1通过维持肿瘤细胞的代谢韧性和氧化还原稳态，帮助肿瘤抵抗CD8+ T细胞免疫攻击；靶向SOAT1可增强抗PD-1治疗和CAR-T细胞治疗效果，为肝癌复发防治及免疫治疗增敏提供新的代谢干预策略。
肝细胞癌术后复发是临床治疗面临的难题。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗革新了癌症治疗模式，但其在肝癌中的总体疗效欠佳。肿瘤细胞常通过重塑代谢网络逃逸免疫监视并抵抗治疗，这在肝癌中尤为突出；肥胖和高胆固醇血症等代谢紊乱是驱动肝癌进展和复发的重要因素。目前，哪些代谢通路驱动肝癌免疫逃逸及术后复发，缺乏系统认识。
研究团队收集接受肝移植的肝癌患者肿瘤样本，基于5年随访结果将其分为复发组与非复发组，开展蛋白质组学分析，寻找与复发相关的差异表达蛋白。研究进一步结合T细胞共培养杀伤筛选，锁定胆固醇酯化酶SOAT1为驱动肝癌免疫逃逸和复发的关键代谢因子。SOAT1是定位于内质网的胆固醇酯化酶，负责将游离胆固醇转化为胆固醇酯储存。临床分析显示，SOAT1高表达患者复发率更高、总体生存更差；在接受免疫治疗的肝癌患者中，SOAT1高表达者对ICI治疗响应更差。多重免疫荧光发现，SOAT1表达与胆固醇代谢及CD11b+髓系细胞浸润呈正相关。
机制研究发现了SOAT1介导免疫逃逸的分子基础。基因敲除或药物抑制SOAT1，导致游离胆固醇在肿瘤细胞内质网累积，进而通过SCAP介导的滞留机制抑制SREBP1/2的加工与核转位，并抑制胆固醇和脂肪酸生物合成。这一代谢重编程带来了双重影响——不饱和脂肪酸及甘油磷脂合成下降，导致免疫抑制因子前列腺素E2减少，缓解肿瘤对CD8+T细胞的免疫抑制；胆固醇来源的抗氧化代谢中间产物减少，使肿瘤细胞在IFN-γ等免疫攻击下难以维持氧化还原稳态，且脂质活性氧大量积累，提高了肿瘤细胞对CD8+T胞杀伤的敏感性。简言之，SOAT1介导的胆固醇酯化是脂质储存过程，也是肿瘤维持代谢韧性和氧化还原韧性、抵御免疫攻击的重要机制。
研究进一步在多种临床前模型中验证了靶向SOAT1的治疗潜力。在免疫健全小鼠中，敲除肿瘤细胞Soat1或使用SOAT1抑制剂阿伐麦布，均可增强肿瘤对CD8+T细胞免疫监视的敏感性，并提高PD-1抗体治疗疗效。在人类肝癌的动物模型中，SOAT1缺失同样增强了GPC3特异性CAR-T细胞的杀伤效果。单细胞转录组测序显示，SOAT1缺失能够重塑肿瘤免疫微环境，并促进CD8+ T细胞浸润。
这一策略在两类临床治疗难点场景中展现出应用潜力。在肥胖相关肝癌模型中，SOAT1抑制联合PD-1抗体治疗取得了疗效；在模拟肝移植后免疫抑制状态的小鼠模型中，SOAT1抑制同样能够有效抑制肿瘤进展。同时，团队构建他克莫司耐受型CAR-T细胞证实，即使在免疫抑制环境下，SOAT1缺失仍可增强CAR-T的抗肿瘤效果。
该团队从临床样本出发，结合蛋白质组学分析、功能筛选及机制研究，鉴定出SOAT1为肝癌免疫逃逸和术后复发的关键代谢靶点，建立了“胆固醇酯化—代谢与氧化还原韧性—免疫逃逸”信号轴，揭示了胆固醇酯化帮助肿瘤逃逸CD8+T细胞攻击的关键机制，为理解肿瘤代谢与免疫调控的交叉机制提供了新的理论依据。同时，靶向SOAT1有望成为克服肝癌免疫治疗耐药、降低术后复发风险的有效策略，尤其对肥胖相关肝癌和肝移植后患者具有临床转化潜力。
相关研究成果在线发表在《免疫》（Immunity）上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项等的支持。
论文链接
靶向SOAT1破坏肿瘤细胞的代谢与氧化还原韧性，增强肝癌对T细胞杀伤的敏感性
“努力培养更多高素质新闻传播人才，为党的宣传思想文化事业发展作出新的贡献”。在中国传媒大学建校70周年之际，习近平总书记给学校全体师生回信，向全校师生员工、广大校友致以祝贺和问候，寄以期待与厚望。 殷殷关 本报北京9月26日讯（记者 高毅哲）今天，国务院新闻办公室举行“推动高质量发展”系列主题新闻发布会。教育部部长怀进鹏，教育部副部长王嘉毅、吴岩、王光彦出席发布会并答记者问。以下为发布会问答实录。 【关键词】 日前，教育部印发通知，部署各地各高校抢抓秋招关键期，于11月至12月集中开展2025届高校毕业生“秋季校园招聘月”系列活动。 本次活动以“协同联动拓岗位 凝心聚力促就业”为主题，将在全国范围内深入开展人才专场招 2024年11月13日，江苏省宿迁市公安局宿城分局府苑派出所组织民警走进辖区学校开展法治宣讲活动。民警通过案例讲解、互动问答等方式，向学生们宣传防网络诈骗、防校园欺凌、防网络谣言、防毒禁毒 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 徐德明 通讯员 孙敬 纪宏宇）记者近日从天津市滨海新区教育体育局获悉，天津滨海职业学院代表队在2024年世界职业院校技能大赛总决赛争夺赛“建设工程数字化计 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 史望颖 通讯员 金挺 陈波）“在一个小时内，我们完成了‘盛世芳华’插花作品，让这个源于‘两山理论’灵感的花艺展示在世界舞台上绽放。”近日，随着宁波城市职业 。本文链接：研究发现胆固醇酯化驱动肝癌免疫逃逸机制http://www.sushuapos.com/show-12-4323-0.html
声明：本网站为非营利性网站，本网页内容由互联网博主自发贡献，不代表本站观点，本站不承担任何法律责任。天上不会到馅饼，请大家谨防诈骗！若有侵权等问题请及时与本网联系，我们将在第一时间删除处理。
上一篇： 研究揭示河岸植物的适应与分化新机制
下一篇： 超临界标度理论破解相变不对称性的物理密码