21世纪经济报道记者 韩利明 上海报道
日前，在2024年欧洲血液学协会（EHA）会议上，吉利德（Gilead）公布的Magrolimab 3 期研究ENHANCE 数据显示，Magrolimab的有效性不仅未证明，而且可能对未经治疗的高危骨髓增生异常综合征患者带来不利影响。这也意味着Magrolimab的研发之路或以失败告终。
Magrolimab是一款CD47抗体药，曾在一些血液学和实体瘤等恶性肿瘤中进行开发，包括骨髓增生异常综合症（MDS）、急性髓系白血病（AML）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤等，相关临床研究多进入后期阶段，但在近一年来已相继被叫停。
CD47是一类靶向CD47-SIRPα信号通路的药物，通过激活巨噬细胞发挥抗肿瘤作用，一度成为继PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的、新一代免疫疗法的热门靶点。近年来，随着吉利德等较早布局的企业宣布暂停临床，CD47靶点药物的研发不确定性增加。
前宾夕法尼亚大学医学院研究副教授、现杭州赛得康生物科技有限公司创始人张洪涛向21世纪经济报道记者解释，“CD47的研发难点在于，它既表达在肿瘤细胞，也表达在红细胞上，导致药物进入人体后，红细胞也会受到系统性攻击。”
如此，CD47靶点是否还值得期待？在张洪涛看来，“目前并不是很乐观，但这也是药物研发必须经历的过程。这也取决于未来是否能找到方法，减少对红细胞的攻击，从而减少CD47带来的副作用，保证它的疗效。”
多项临床研究相继被叫停
吉利德和Magrolimab的故事可以追溯到2020年3月。彼时吉利德宣布将以现金收购Forty Seven，交易对价约为49亿美元。此次交易的重点是将Forty Seven的拳头候选产品Magrolimab纳入麾下，以此加强吉利德的免疫肿瘤学研发组合。
Magrolimab的初期表现不凡。同年9月，美国FDA根据正在进行的1b期研究的积极结果授予Magrolimab突破性疗法资格，该研究评估了Magrolimab与阿扎胞苷联合治疗先前未经治疗的中、高和极高风险MDS。在2020年欧洲血液学会大会上公布的数据显示，接受 Magrolimab 联合阿扎胞苷治疗的可评估患者中有91%（n=33）达到客观缓解，其中42%达到完全缓解（CR）。
吉利德首席医学官Merdad Parsey博士也曾公开表示，“Magrolimab获得突破性疗法称号，是对其帮助解决MDS患者未满足的重大医疗需求潜力的认可，同时强调吉利德正在开发的免疫肿瘤疗法的变革潜力。”
但新药研发总是充满风险和未知。2022年初，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应(SUSARs)在各研究组间存在明显的不平衡，FDA叫停Magrolimab联合阿扎胞苷治疗MDS、AML的研究。
尽管该项临床试验后续恢复进行，但问题并未最终解决。2023年7月，吉利德正式宣布Magrolimab联合阿扎胞苷治疗MDS的III期临床ENHANCE失败。一个月后，吉利德再次宣布FDA暂停Magrolimab在AML患者中的部分临床试验的消息。
最终，吉利德在2024年2月7日宣布，已终止Magrolimab治疗AML的3期ENHANCE-3研究，同时，FDA全面暂停Magrolimab在MDS和AML方面的所有研究，包括相关的扩展准入计划。
上述决定遵循了独立数据监测委员会的建议，该委员会审查了ENHANCE-3总生存期（OS）计划中期分析的顶线数据。在该分析中，Magrolimab联合阿扎胞苷加维奈托克显示出徒劳无益，并且观察到死亡风险增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。
而Magrolimab在血液瘤领域的失败随即波及实体瘤。2月15日，吉利德宣布暂停全球纳入Magrolimab的实体瘤研究，包括头颈部鳞状细胞癌、实体瘤的 2 期研究、三阴性乳腺癌和结直肠癌的 2 期研究。吉利德表示，“正在全面评估Magrolimab在所有进行中的临床试验的风险和获益，并将尽快提供有关此评估的最新信息。”
在此次EHA会议上，公开资料显示，与安慰剂相比，Magrolimab联合化疗方案在多个疗效和安全性指标上表现更差，其导致死亡风险增加了20.3%。目前，吉利德官网公布的管线中，已不见Magrolimab的6项试验。
“CD47靶点的安全性是该通路药物差异化的关键，该靶点相关药物也相继在AML/MDS等适应症验证了成药潜力。”中金公司曾在研报中期待CD47后续在其它适应症的进一步数据读出。而随着吉利德折戟Magrolimab，以CD47为靶点的项目研发再添不确定性。
未来希望几何？
据了解，CD47是肿瘤免疫治疗的热门靶点，阻断CD47-SIRPα“别吃我”信号通路可以增强巨噬细胞对于肿瘤细胞的杀伤。有研究者认为，凭借相似的广谱抗肿瘤疗效，CD47药物一旦成功获批上市，其潜在市场规模或将比肩PD-1。
根据弗若斯特沙利文的资料，预计在2024年随着首个该类药物的上市，CD47/SIRPα靶向治疗的全球市场有望迅速扩大。该市场预计将从2024年的2亿美元增加到2030年的126亿美元，并在2030年至2035年期间，以23.0%的复合年增长率在2035年进一步增加至354亿美元。
CD47靶向药物的治疗潜力已通过近年来累积的临床数据得到验证。在正在进行的临床试验中，无论作为单药治疗或与其他癌症药物联合治疗，多款药物在治疗血液肿瘤和实体瘤中显示出良好的安全性和有效性。
中金公司曾指出，安全性是CD47-SIRPα信号通路药物设计关键问题。在解决靶向CD47通路的药物安全性问题方面，当前各企业通过采用预激给药、筛选独特表位抗体或设计选择合适的IgG亚型抗体分子规避抗体安全性问题，安全性问题在临床中也已证实得到良好控制。
宜明昂科曾在2023年8月披露的招股书中显示，目前，中国及全球范围内正临床开发的CD47/SIRPα靶向候选药物有59种，包括6种CD47靶向融合蛋白、19种CD47靶向单克隆抗体、24种CD47靶向双特异性分子及10种SIRPα靶向单克隆抗体。
国内方面，康方生物公布CD47单抗（AK117）联合阿扎胞苷（AZA）治疗较高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的Ib期临床研究结果显示，86例安全性可评估的患者中，贫血发生率较低，为29.1%。其中，贫血是MDS疾病的重要症状，减少贫血和输血是MDS疾病治疗效果的重要指征。
天境生物在2023年4月也宣布CD47抗体来佐利单抗与阿扎胞苷联用治疗HR-MDS（较高危骨髓增生异常综合征）的中国3期注册临床试验已完成首例患者给药。此外，宜明昂科年报披露，其已开发出包含14款创新候选药物的在研管线，并有8个正在进行的临床项目，包括新一代CD47靶向分子（SIRPα-Fc融合蛋白）及基于CD47的双特异性分子等。
虽然CD47是一个经过临床验证的、具有显著市场潜力的肿瘤免疫治疗靶点，但其在药物设计和开发方面仍面临巨大挑战，仍有不少CD47抗体的临床试验已因安全问题暂停或部分暂停，例如BMS（新基）的CC-90002、Surface Oncology的SRF231。
艾伯维也在2023年9月终止了与天境生物开发CD47来佐利单抗的协议。早在2020年，艾伯维曾以2亿美元的首付款和第一个里程碑付款，拿下天境生物来佐利单抗在大中华区之外的权益。如果开发顺利，天境生物能得到最高17.4亿美元的里程碑付款。该项合作的终止，天境生物转向具有全球权益（大中华区以外）的肿瘤临床管线的开发和潜在商业化。
“药物研发风险高投入大，特别是随着全球医药市场竞争日益激烈的背景下，不少手握重金的跨国药企通过收购或合作的方式获取新的技术和产品，但对于Biotech，首先需要筹备足够的资金，以支撑3-5年的经营和开发；其次准备多套预案应对融资风险，在产品研发的同时不能放弃营利性业务的经营；最后，以做出成型产品落地商业化为目标，但不要把鸡蛋放在同一个篮子里。”有券商分析师曾向21世纪经济报道记者表示。
而现下，市场或更期待一款CD47成药出现，为该靶点的药物研发注入一剂强心针。
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