糖基化是脑内蛋白质和脂质的一种关键且普遍的修饰方式，对大脑发育和功能至关重要。由多肽N-乙酰半乳糖胺转移酶家族（GalNAc-Ts，GALNTs）起始的O-GalNAc糖基化，是大脑中最丰富的O-糖基化类型。尽管越来越多的证据表明GALNT基因变异与神经精神疾病相关，但O-GalNAc糖基化参与大脑功能的分子角色和潜在机制仍不清楚。
近日，上海交通大学系统生物医学研究院张延教授团队通过构建脑特异性 Galnt13 条件敲除小鼠模型，结合糖蛋白质组学分析，揭示了 GalNAc-T13 通过调控 SEZ6 蛋白 O-GalNAc 糖基化在维持神经元形态和记忆中的关键作用机制。相关研究成果以 "GalNAc-T13 maintains neurite architecture and memory retention via O-GalNAc glycosylation of seizure protein 6" 为题发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。
糖类是生命的基本大分子之一，广泛存在于蛋白质、脂质和RNA中。哺乳动物大脑中含有丰富且多样的糖类，这些糖类对于轴突导向、突触可塑性和神经传递等神经发育过程至关重要。重要的是，异常的糖基化已被证明与神经发育性疾病和神经退行性疾病相关。根据糖类与肽链的连接方式，蛋白质糖基化主要分为N-糖基化和O-糖基化。O-糖基化包含多种类型，其中最主要的两类分别是膜蛋白和分泌蛋白上的O-GalNAc糖基化，以及胞质和核蛋白上的细胞内O-GlcNAc糖基化。目前，关于大脑糖基化的研究主要集中在N-糖基化和O-GlcNAc糖基化，而大脑中的O-GalNAc糖基化仍未得到充分探索。
研究团队聚焦脑特异性高表达的O-糖基转移酶GalNAc-T13。首先建立神经特异性条件敲除小鼠模型，通过原代神经元培养及高尔基染色等，发现GalNAc-T13缺失导致大脑皮层神经元发育和突触成熟障碍。在行为学层面，研究团队通过水迷宫、高架十字迷宫和悬尾实验等，进一步发现GalNAc-T13缺失主要影响空间记忆功能而非情感行为。
为探究分子机制，研究团队利用基于凝集素富集和高分辨质谱的O-糖蛋白质组学策略，发现癫痫相关蛋白SEZ6是GalNAc-T13的重要底物，其O-糖基化表达水平在GalNAc-T13敲除后降低达25倍。通过体内外模型，发现GalNAc-T13介导的SEZ6蛋白的O-GalNAc糖基化，能够提高其蛋白质稳定性，并增强其在突触后膜上招募PRSS12，进而促进神经突生长。
图1 哺乳动物大脑中GalNAc-T13介导的O-GalNAc糖基化功能机制模型
该研究系统阐明了GalNAc-T13-SEZ6-PRSS12这一分子糖基化调控通路，揭示了O-GalNAc糖基化修饰在神经元形态维持和空间记忆中的重要作用；同时展现了GalNAc-Ts家族同工酶的底物特异性和功能多样性，为深入理解蛋白质糖基化修饰的精准调控规律提供了重要依据。这些发现不仅为理解O-GalNAc糖基化在大脑发育中的作用提供了机制范例，也为理解以突触缺陷和记忆功能障碍为特征的神经系统疾病提供了潜在的治疗靶点。
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