渐冻症、脊髓性肌萎缩症等神经源性疾病背后,一个长期困扰科学界的难题是:神经系统究竟如何指挥肌肉细胞内部的“清洁系统”?记者2日从中国科学院生物物理研究所获悉,该所张宏院士团队的一项最新研究给出了答案。他们发现,两条平行的神经通路如同两条协同工作的“调控线路”,共同维持肌肉细胞的自噬活性,从而保障肌肉健康。相关研究成果发表在国际学术期刊《发育细胞》上。
神经元通过调控体壁肌肉细胞自噬-溶酶体活性来维持肌肉稳态的模式图
细胞自噬相当于细胞的“垃圾处理站”,能及时清除受损蛋白质和衰老细胞器,对维持肌肉正常功能至关重要。若自噬过强或过弱,都会导致肌肉病变。在渐冻症、脊髓性肌萎缩症等患者体内,肌肉细胞中常常出现自噬底物p62的异常堆积,提示神经系统很可能在远端操控着肌肉的自噬进程,但其具体机制一直未被阐明。
此次,研究团队利用只有约1毫米长的模式生物线虫,首次“看清”了这两条神经调控线路。第一条线路依赖由中间神经元和运动神经元形成的“电突触”,它像一道闸门,正常情况下能够抑制几种特定神经肽的释放。一旦这道闸门失灵,神经肽便大量涌向肌肉细胞表面,激活相应受体,引发肌肉细胞内钙离子浓度异常升高。第二条线路则更为直接,一类感觉神经元分泌的信号分子DAF-7,可以直接作用于肌肉细胞内部的信号通路,同样参与调节钙离子水平。
“这两条通路可谓殊途同归。”论文第一作者、中国科学院生物物理研究所助理研究员郑辉介绍,无论是电突触受损还是DAF-7信号异常,都会打破肌肉细胞内的钙离子平衡。过高的钙离子会过度激活一种名为钙蛋白酶的“剪刀”,进而损伤溶酶体的结构与功能,导致大量丧失降解能力的异常自噬溶酶体形成,使整个“垃圾处理站”陷入瘫痪。
郑辉表示,这一发现不仅揭开了“神经元—肌肉”跨组织通讯的全新分子机制,也解释了为何神经损伤会“隔空”拖垮肌肉,为渐冻症等神经肌肉疾病的研究和治疗提供了重要启示。
(中国科学院生物物理研究所供图)
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