GnRHR是GnRH的受体，也是不孕症、前列腺癌等生殖系统疾病的治疗靶点与畜牧业中高效繁殖的“秘密武器”。低表达和不稳定的GnRHR精密地调控人体生殖平衡，但学界对GnRHR精确识别激素信号并激活下游通路机制尚不明晰。同时，GnRHR的异常激活或抑制与不孕症、性早熟、子宫内膜异位症及前列腺癌等疾病相关。尽管如亮丙瑞林、戈舍瑞林等GnRH类似物已应用于临床，但其快速降解和脱靶效应限制了疗效，且GnRH如何激活GnRHR的结构信息长期缺失，阻碍了靶向药物理性设计。
针对上述问题，中国科学院上海药物研究所研究员段佳和研究员徐华强团队，通过高分辨率冷冻电镜技术解析了猪源、非洲爪蟾源GnRHR与哺乳动物内源性GnRH及Gq蛋白的激动态复合物结构，并对近10种该靶点药物分子进行深入构效关系分析，揭示了GnRH保守识别机制和受体激活分子基础，为开发新一代生殖疾病和癌症治疗药物提供了关键结构模板。
GnRHR是进化高度保守的基因，其广泛存在于脊椎动物中，并执行类似的生理功能。研究通过跨物种序列比对发现，通常非哺乳动物的GnRHR保留典型的Helix 8结构，而哺乳动物中缺失该结构域。基于此，研究人员筛选了两种与人源GnRHR具有代表性差异的物种——与人源GnRHR序列同源性高达91.2%的猪源GnRHR（pGnRHR）和与人源GnRHR序列同源性为44.3%的非洲爪蟾源GnRHR（fGnRHR）。进而，该团队解析了GnRH激活状态下，pGnRHR和fGnRHR分别与Gq蛋白结合形成的复合物冷冻电镜结构，其分辨率分别达到3.18 Å和2.67 Å。
结构研究显示，GnRH在两种复合物中均以独特且保守的“倒U形”构象嵌入受体正构口袋，其N端与C端分别插入受体口袋不同区域，并与跨膜螺旋（TM3、TM5–TM7）及胞外环（ECL2/3）上关键残基形成特异性相互作用。同时，多物种序列比对结果揭示，该结合口袋周围关键残基具有高度保守性。其中，K3.32、Y6.51及Y6.52等残基通过氢键和π–π堆叠相互作用稳定GnRH的结合模式，突显了GnRH识别在物种进化中的保守特征。进一步，研究人员观察到如fGnRHR等特定物种在ECL3构象上的差异，提示该区域或参与功能精细调控的进化适应。功能实验证实，结构中揭示的保守残基对GnRH诱导的信号传导具有显著影响，验证了结构–功能之间的内在联系。
进一步，研究人员基于激动态结构，构建并分析了9种已上市GnRH类似物的受体结合构象，系统总结了其构效关系。研究发现，多肽中第6位甘氨酸被D型氨基酸取代，可显著增强其“预折叠”能力，稳定其激动构象，进而提高药物活性并增强突变耐受性。
这一研究揭示了GnRH类似物激活受体分子机制，为新一代GnRHR靶向药物优化提供了明确方向，并为新一代小分子与多肽药物的结构优化与创新开发提供了理论基础。
近日，相关研究成果以Cryo-EM Structures of GnRHR: Foundations for Next-Generation Therapeutics为题，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、中国科学院及上海市等的支持。
GnRH与非洲爪蟾源以及猪源GnRHR-Gq复合物的冷冻电镜结构
GnRHR药物建模与构效关系示意图
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